膀胱移行细胞癌

膀胱移行细胞癌的发病有两个方面：内在的遗传因素和外在的环境因素，肿瘤发病是复杂的多种因素作用的结果。

1.遗传易感性 世界各国膀胱癌的发病率相差可达10倍之多，西欧和北美最高，东欧和一些亚洲国家比较低，英国、澳大利亚、新西兰人的遗传学相似，膀胱移行细胞癌发病率也相似。埃及血吸虫引起膀胱移行细胞癌在埃及占全部癌的18%。台湾地区移行细胞癌可能与周围血管“黑脚病”有关。膀胱移行细胞癌和性别年龄关系密切发病率男性比女性高2～10倍；60岁以后发病率高，可能因为环境的致癌因素要等待比较长的时间。膀胱移行细胞癌很少在40岁以前发病，而年轻人膀胱癌常为分化良好的乳头状移行细胞癌，治疗后也很少复发。

2.危险因素 膀胱癌与环境、职业、吸烟、感染、慢性炎症、结石、异物、盆腔照射、细胞毒化疗药物等有关现认为25%～27%膀胱癌与职业有关，有1/2男性，1/3女性与吸烟有关。

染料纺织工业的产业工人膀胱移行细胞癌发病率较高，现已公认2-萘胺、1-萘胺、联苯胺4-硝基双联苯为化学工业致癌物。这些物质经肝脏代谢，还原为α-氨基萘酸，作用于尿路上皮而引起职业性膀胱癌，由于尿液在膀胱中滞留最长，因而泌尿系肿瘤中膀胱癌发病率最高。

吸烟发生膀胱癌相对危险性为2～10，且与吸烟量有关。膀胱癌中约1/3有长期吸烟史。吸烟致癌可能因香烟内许多化学致癌质有关吸烟者尿中色氨酸代谢产物增加50%，吸烟停止后，色氨酸代谢水平可回复正常，已证实色氨酸代谢产物有潜在致癌性。

膀胱感染所致膀胱移行细胞癌是鳞癌多于移行细胞癌。埃及血吸虫病结石、膀胱憩室所致慢性膀胱炎常导致鳞癌，80%截瘫病人膀胱有鳞状上皮化生，5%发生鳞癌。尿潴留也可能是膀胱癌的病因。

药物可引起尿路上皮性肿瘤（止痛药非那西汀），由于与苯胺有相同的化学结构，用量过大可引起肾盂，膀胱移行细胞癌；另外环磷酰胺也可增加膀胱癌发病的危险性，对肿瘤病人和非肿瘤病人如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎等可使膀胱癌发生机会增加9倍。

子宫颈癌大剂量骨盆部位放射治疗使膀胱癌发生机会增加到4倍，与放射量和照射时间有关。

基因过度表达

3.生物学特点 对膀胱癌生物学行为的研究表明膀胱癌的发生是一个多阶段过程，包含了多种基因突变，这些突变又可被分为早期和晚期。早期突变导致了尿路上皮细胞的初始转化。而晚期突变则使恶化的细胞具有浸润性和转移性。膀胱癌基因突变的认定已经有了很大的进展，但没有一种(几种)染色体或基因的改变是所有膀胱移行细胞癌都具有的，而且各种不同的遗传因素，突变似乎可以导致同样的肿瘤形态的表现，这说明了致癌因素及其作用的DNA靶目标的多样性。迄今尚未发现对膀胱癌发生具有决定性影响的突变，但是，不能因此而否认各种突变在肿瘤发生发展中所起的重要作用，有人假说：膀胱癌的发生有两种途径，其一为不死的干细胞的转化，再一种为病毒感染后基底层细胞转变为不死。这两种途径都包括由浅表性到浸润性最后出现转移的发展过程，在不同的发展阶段有不同的基因突变在起作用。在第1种途径中9q染色体的缺失使干细胞转化为浅表性癌，P53和Rb抑癌基因失活及H-ras的激活使病变进一步发展第2种途径中最初的变化为病毒性致癌因素使P53和Rb抑癌基因失活，随后其他基因突变导致肿瘤的发生和发展。在癌基因及抑癌基因的研究同时肿瘤专家们开始关注癌细胞表面向细胞核内信息传递过程，试图揭示肿瘤的发生发展。

膀胱癌的主要症状为血尿。几乎所有病人均有血尿发生，其中约85%为第一症状，大多数为肉眼血尿，但镜下血尿常出现于肉眼血尿之前，病变之早期。

肉眼血尿的特点为无痛性，多为全程血尿，也可表现为排尿初期或终末血尿，呈现间歇性发生，也可持续存在，间隔时间由数天至数月不等，一般早期间隔时间较长，随病情发展逐渐缩短间隔期。血尿的程度依出血量多少，表现为洗肉水样伴有不规则或片状血块，甚至大量血块充满膀胱。一般肿瘤的大小与血尿程度呈正比出血严重者可发生失血性贫血，也有肿瘤不大，反复出血而引起贫血者。

膀胱刺激症状，即尿频、尿急尿痛，为膀胱癌的另一主要症状，约占膀胱癌起始症状的10%左右。癌肿损害膀胱防御感染的功能，而且癌肿类似膀胱内异物，妨碍感染消除故40%的膀胱癌伴有尿路感染广泛原位癌或浸润癌可首先出现明显的膀胱刺激症状，甚至发生急迫性尿失禁，耻骨上区、阴茎及会阴部疼痛。癌肿位于膀胱颈部或浸润颈部，癌组织大块坏死脱落或巨大癌肿使膀胱容量缩小或伴有结石等均可引起膀胱刺激症状。凡有膀胱刺激症状或排出过“腐肉”的膀胱癌，多属晚期或浸润性，预后不良。

膀胱颈部或累及颈部及前列腺的癌肿、颈部附近带蒂癌肿及大块坏死脱落的癌组织均可阻塞颈口而出现排尿困难晚期发生下肢水肿、盆腔肿块，咳嗽、胸痛等转移症状及消瘦、贫血等恶病质症。

1.膀胱结石 通过膀胱区X线平片有无不透光阴影，可以做出初步鉴别。阴性结石造影时亦可表现为充盈缺损，而膀胱癌合并结石并不少见膀胱镜检查是主要手段。在膀胱镜下除看到结石外，还可以看到乳头状或绒毛状新生物。通过活组织检查进一步明确诊断。

2.输尿管囊肿 血尿较少见，合并感染时亦可以有血尿，但不如膀胱移行细胞癌时那么严重。膀胱造影在膀胱三角区有负影，负影呈蛇头样，位于三角区表面光滑。B超检查为囊性肿物，随尿液的排出，具有舒缩的变化。膀胱镜检查，见输尿管口有水泡样隆起，由膀胱黏膜覆盖血管清晰，有和排尿相一致的蠕动。

膀胱结核

3.膀胱结核 膀胱结核一般有肾或肺结核病史，有低热、盗汗、食欲减退等全身症状。有米汤样脓尿。尿液检查有大量脓细胞。尿结核菌培养60%阳性。尿液脱落细胞检查无肿瘤细胞。膀胱造影和B超检查时，膀胱内无占位性病变。膀胱镜检查，膀胱内有炎症改变和结核、结节、溃疡，无新生物。炎症、溃疡创面需注意与绒毛状膀胱癌相鉴别。膀胱镜取活组织检查对鉴别诊断有重要价值。

4.前列腺增生症 前列腺增生可以有肉眼血尿，突入膀胱的中叶增生与膀胱移行细胞癌尤需鉴别。肿瘤生长于膀胱颈部或膀胱尿道交界处可以有排尿困难。前列腺增生，以排尿困难为特点，病史比较长几年至十几年。排尿困难有逐渐加重的发展过程直肠指诊触及前列腺增大，中间沟消失。膀胱造影在膀胱颈部显示压迹有向膀胱内凸入的负影，表面光滑，呈弧形膀胱镜检查，除见前列腺增大外，膀胱内无新生物，对可疑的病例行活组织检查，有助于诊断。

5.膀胱息肉 本病少见，多发生于慢性炎症、寄生虫及异物刺激。继发感染时有膀胱刺激症状，一般无排尿困难。膀胱造影显示膀胱内充盈缺损。本病主要与膀胱恶性肿瘤鉴别。膀胱息肉的血尿不如恶性肿瘤严重。尿液中找不到瘤细胞。膀胱镜检查见息肉表面光滑，没有蒂。膀胱恶性肿瘤则表面呈菜花状或绒毛状易出血。活组织检查有助于明确诊断。

6.肾、输尿管肿瘤 其血尿特点为间歇性无痛性全程肉眼血尿与膀胱癌类似，可单独发生或与膀胱癌同时存在，必须予以区别。膀胱癌的血尿可伴有膀胱刺激症状或在开始或终末加重，血尿颜色多为鲜红色，血块多为团块状肾、输尿管肿瘤无膀胱刺激症状，血尿多为暗红色，有时可伴有条索状血块。肾实质肿瘤常伴有腰背部疼痛及肿块一般经B超IVU、CT及MRI等检查不难鉴别。

7.腺性膀胱炎 为膀胱癌前病变临床表现有时与膀胱癌类似，需行膀胱镜检查及活组织检查以鉴别。

膀胱移行细胞癌生物学特性差异很大，治疗的方法也很多，但基本治疗方法仍为手术，放疗、化疗和免疫治疗等居辅助地位。原则上表浅膀胱移行细胞癌。

行保留膀胱的手术，浸润性癌行全膀胱切除加尿流改道或原位新膀胱手术。

1.表浅性膀胱移行细胞癌的治疗 主要是指Ta期～T1期的膀胱癌。经尿道将肉眼所能看到的肿瘤切干净，然后再辅以膀胱内灌注治疗。浅表性膀胱癌很少需行膀胱全切术除非有弥漫的、无法切除的乳头状肿瘤或对腔内治疗无效的原位癌。

(1)经尿道膀胱移行细胞癌电切术(TURBT)：大多数浅表性膀胱癌患者可通过TURBT得到有效的治疗首先切除肿瘤的表浅部分并将标本取出送病理检查。接着切除深层部分的组织，并将切除的组织送病检。这样可完整地切除肿瘤并为确定肿瘤的分级、分期提供有价值的资料。侵犯输尿管管口的肿瘤应同时行管口切除，但肿瘤切除后不要电灼创面，防止管口狭窄膀胱憩室内的肿瘤不宜行经尿道膀胱移行细胞癌电切术。

(2)经尿道膀胱移行细胞癌激光切除：激光具有方向性强、光度高单色性好和相干性好的基本特性，对膀胱癌的治疗有良好效果激光器的种类很多有固体激光器、气体激光器等，其中以掺钕-钇铝石榴石激光Nd∶YAG激光器应用最广，效果最好通过光导纤维，经膀胱镜将激光引入膀胱内，在直视下对癌肿进行治疗这种治疗为非接触性，治疗深度一致并能控制创伤轻、并发症少。特殊的优点是：①激光照射的同时阻塞淋巴管，可避免癌肿扩散；②为非接触性，避免或减少活的癌细胞释放；③操作简便、安全、出血少、复发率低。

(3)光动力学治疗(PDT)：光动力学治疗又名光敏治疗其原理是光敏剂光和氧对细胞有毒性作用。将与癌组织亲和力很强的光敏剂注入机体内，待其聚集结合，借助于光将其激活，产生细胞内毒性，使癌细胞失活。常用的光敏剂为血卟啉及其衍生物HPD。HPD的一般剂量为2.5～5mg/kg体重，静脉注射后48～72h激光照射。一般用氩离子激光为光源，由石英导光纤维导入。主要适宜于原位癌和浅表性膀胱癌及癌前黏膜病变的治疗。对原位癌和浅表性膀胱癌的治疗效果分别在90%以上及达到95%。此法具有对癌组织选择性高、对正常组织无损伤全身反应轻等优点，可以多次重复治疗。光动力学治疗的副作用为HPD及其衍生物少量皮肤吸收产生皮肤光敏反应，受光线照射后出现轻度水肿色素沉着等。预防的主要措施为避光至少1周。部分病人可有尿频、尿急和膀胱容量缩小。利用5-氨基果糖酸(ALA)作为一种新的光敏物质，克服了HPD的缺点，具有荧光强没有过敏反应、无需避光的优点。

(4)膀胱部分切除：膀胱部分切除术是一个相对比较简单的手术。在不具备腔内泌尿外科手术器械的医院，膀胱部分切除术是治疗膀胱移行细胞癌的主要方法只要在手术中能彻底切除病变的组织，并尽量减少肿瘤组织脱落并污染伤口的可能性，疗效是比较确切的。

顺铂

(5)膀胱灌注化疗：膀胱灌注化疗即将一定剂量的某一种或几种化疗药物注入膀胱内并保留一段时间以达到治疗或预防肿瘤复发的方法。此法具有以下优点：①抗癌药物可以在膀胱内较长时间高浓度直接作用于肿瘤；②可以杀灭膀胱内术后残余的肿瘤细胞防止肿瘤细胞种植，降低复发的可能；③可以减少全身用药的毒副作用；④可以保留膀胱，不仅生活方便，且可保留性功能。理想的膀胱灌注化疗药物应有直接抗恶性移行细胞作用，无特殊药物作用时相对全身毒性小。可供选择的药物有羟喜树碱6～12mg、丝裂霉素(丝裂霉素C) 40mg、多柔比星40mg、米托蒽醌12mg、顺铂40mg、吡柔比星40mg溶于40～60ml生理盐水每周灌注1次，2个月后改为每月1次，持续1～2年。

(6)经膀胱免疫治疗：①冻干卡介苗(卡介苗)(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)：冻干卡介苗是牛型结核分枝杆菌的减毒菌株经膀胱灌注冻干卡介苗是预防肿瘤复发效果最好的手段。此外，冻干卡介苗还可用于治疗原位癌。其方法是冻干卡介苗 120～150mg，稀释于50ml生理盐水中，每周1次，6次后改为每月1次，持续1～2年②干扰素(IFN)：IFN有抗增殖和免疫刺激特性，被广泛用作抗肿瘤药。IFN可对1/3的原位癌有效，一项前瞻性研究表明应用重组IFN 100×107u每周1次，共12次；接着每月1次共1年完全缓解率为43%。③阿地白介素(白细胞介素-2)(IL-2)：IL-2的作用是促进T淋巴细胞增殖，从而导致杀伤T淋巴细胞的增殖和分化，活化天然杀伤细胞NK细胞诱导淋巴因子激活杀伤细胞LAK细胞及肿瘤浸润淋巴细胞TIL细胞产生，并促进外周血淋巴细胞产生多种淋巴因子，在免疫调节中起重要作用。膀胱内灌注常用剂量为3500U，每周1次，共6次；以后每月1次共1年。

(7)膀胱镜复查及尿路造影检查：表浅膀胱癌患者术后随诊检查包括：最初2年内，每3个月行1次膀胱镜检查；随后2年内，每6个月1次；接着每年1次。每1年或2年行1次排泄性尿路造影检查。

2.浸润性膀胱癌的治疗 对浸润性膀胱癌的治疗有了很大的进步由单一的手术治疗发展为外科手术、化疗放疗、生物治疗等综合治疗，治疗效果也有较大提高，但是外科手术仍为最重要的治疗手段。如为局限病灶，可行膀胱部分切除术，否则应考虑膀胱全切除术同时加尿流改道或原位新膀胱术，必要时尚需配合放疗和化疗。

(1)膀胱部分切除术：适应证有单个局限性癌距膀胱颈部3cm以上、TUR不易切除部位的肿瘤、憩室内癌。术前应行膀胱镜下黏膜活检以确定在膀胱的其他部位以及前列腺部尿道没有肿瘤及原位癌存在切除范围应包括肿瘤周围2cm的膀胱黏膜。如肿瘤靠近输尿管口，应行输尿管再植术。

(2)膀胱全切除术：①适应证：多发膀胱癌、位于膀胱颈部及三角区的较大浸润性癌、肿瘤无明显边界者反复复发的膀胱癌、肿瘤体积大行部分切除后膀胱容量过小者。②膀胱全切除术配合术前放射治疗：放疗可杀死肿瘤细胞，避免术中全身和局部扩散，从而提高手术生存率。③膀胱全切除术配合术前动脉化疗：术前髂内动脉化疗及栓塞，但会造成粘连增加膀胱切除时的难度。

(3)根治性膀胱全切除术：男性包括膀胱、前列腺、精囊、周围脂肪组织及覆盖的腹膜；女性包括膀胱、尿道及周围脂肪组织，常同时切除子宫、输卵管卵巢和部分阴道前壁。

(4)保留勃起神经的根治性膀胱全切除术：保留勃起神经的改良膀胱前列腺切除术，可使大部分患者术后保留勃起功能。其手术要点为在处理前列腺侧韧带时紧贴精囊和输精管横断膀胱动脉和膀胱蒂以避免损伤血管神经束的头端部分。

(5)放射治疗：在膀胱癌手术根治困难或病人拒绝手术时可采用，可使病人保留排尿功能和性功能。

(6)化疗：对已有转移的膀胱癌以化疗为主现阶段认为比较有效的药物为顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤、长春碱、氟尿嘧啶等。

预后：

预后决定于肿瘤细胞类型病理分期、分级及患者本身的免疫力。Ta、T1期移行上皮癌细胞分化Ⅰ级者，5年生存率80%以上；T1期细胞分化ⅡⅢ级者5年生存率40%，但保留膀胱者半数有复发膀胱部分切除术：T2期5年生存率45%，T3期23%。膀胱全切除术：T2及T3期5年生存率16%～48%根治性全膀胱切除术T2、T3期5年生存率明显提高可达30%～70%，T4期不做治疗均在1年内死亡，放射治疗后有5年生存率达6%～10%的报告随着化疗和手术技术的改进膀胱癌的复发率明显降低长期存活率也不断提高。术后膀胱灌注的药物很多，手术后近期应选用强抗癌药物灌注(如吡柔比星)来杀死残存的肿瘤细胞；长期灌注可用阿霉素等大分子抗癌药物或免疫刺激剂(冻干卡介苗)来提高局部组织的免疫力以预防复发。但有些学者甚至建议无须长期膀胱灌注。现今又提出了肿瘤休眠疗法(tumor dormancy therapy)即通过阻断肿瘤血管生成以阻断癌细胞营养补充的途径，抑制肿瘤细胞的增殖，导致肿瘤的最终消退。由于血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的关键因子，现可通过注射VEGF单克隆抗体来有效抑制肿瘤生长，使其转变为静止期。另外苏拉明可以与VEGF结合，从而抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖与迁移。术后膀胱镜及尿脱落细胞检查十分重要。应注意避免诱发膀胱癌的危险因素，如联苯胺、染料、吸烟，并积极治疗腺性膀胱炎、膀胱结石、尿潴留等。

预防：

维生素B6

1.一级预防 建立良好的生活习惯，戒烟，保持健康心理状态。大力加强环境、劳动卫生立法、监督和管理，加强可能接触染料橡胶塑料等工业的人应定期检查并采取一定的监护措施，服用维生素B6期望能阻断色氨酸异常代谢。对慢性膀胱炎、黏膜白斑结石、埃及血吸虫病应积极治疗。

2.二级预防 普查可以较早期发现膀胱癌，一般做简便的尿常规和尿脱落细胞学检查血尿是膀胱癌第1个和最常见的临床表现往往呈无痛性间歇性，应进一步行尿细胞学膀胱镜检查和X线拍片。一经确诊应尽快行手术治疗，根据肿瘤位置、大小、数目、浸润深度可采用经尿道肿瘤电切、膀胱部分切除、全膀胱切除等。膀胱内热盐水加压灌注治疗浅表膀胱移行细胞癌有一定疗效，肿瘤受缺血和热的双重作用从而坏死脱落。放疗可以和手术治疗同时使用或单独用于手术禁忌者。化疗一般用膀胱内灌注化疗药主要目的是预防肿瘤术后复发，膀胱内灌注冻干卡介苗(卡介苗)治疗膀胱原位癌有效并可用于术后预防复发表浅膀胱移行细胞癌采用激光治疗或激光血卟啉衍生物光敏治疗有一定疗效。手术治疗后为预防复发，应定期复查膀胱镜每3个月1次维持2年半年1次再维持2年，然后1年1次维持终生，为排除上尿路之尿路上皮肿瘤必要时行静脉肾盂造影。

3.三级预防 晚期膀胱癌已不能耐受全膀胱切除术则采用单纯性输尿管乙状结肠移植术，病人情况差肾功能不全难以耐受肠道的尿流改道或重建手术时可进行输尿管皮肤造瘘术晚期病人出现疼痛，恶病质时可给予对症，支持治疗。