食管鳞状细胞癌Esophageal squamous cell carcinoma

【定义】 食管的鳞状细胞癌是一种具有鳞状细胞分化的恶性上皮性肿瘤，其显微镜下特点表现为角质细胞样细胞之间存在细胞间桥，或伴有角化。【流行病学】 食管鳞状细胞癌在发生率、死亡率和性别比率上均显示了极大的地域差异。在西方国家的大部分地区，鳞状细胞癌每年的标准年龄发病率，男性为＜5人/10亿，女性＜1人/10万。然而，也有几个比较明确的高危地区，比如法国西北部的诺曼底和卡巴度思以及意大利北部，那里的发病率高达30人/10万，女性为2人/10万。这种癌在东方国家及许多发展中国家发病率更高。目前已经确认的高发区有伊朗、中国中部、南非以及巴西南部。在中国河南省省会郑州市，男性死亡率＞100人/10万，女性＞50人/10万。无论高危还是低危地区，这种癌极少发生在30岁以下患者，男性及女性发病的平均年龄为65岁。最近法国显示出分布方式上的变化，SCC的发病率在低危地区呈现稳步上升的趋势，尤其是在女性中，然而在高危地区却略微有些降低。在美国，对于军队老兵住院记录的研究显示，SCC在黑人中的发病率要高于亚洲人、白人和美国本土人的2～3倍。【病因学】

〖烟草和酒精〗vSa影像园XCTMR.com

在西方国家，大约90%的SCC要归因于烟草和酒精的危害。每种危害因素的影响方式不同。至于烟草，长时间中等量吸入比短时间大量吸入危害性要大。而酒精则相反。如果两种因素结合起来，即便少量饮酒，都会起到倍增效果。在法国西北部及意大利北部这样的高危地区，当地人常饮酒可以部分解释SCC的高发率。日本酒精中毒者中，编码乙醛脱氢酶2的基因ALDH2显示有多态性，这个基因与包括鳞状细胞癌在内的多种上消化道肿瘤有明显关联。这项观察提示，在食管癌的发生过程中，乙醛是酒精的一个重要致癌性代谢产物。

〖营养〗vSa影像园XCTMR.com

在世界其他地区其他危险因素甚至比烟草和酒精扮演着更重要的角色。在中国的高危区，有人提出了食物中缺乏特定的微量元素，以及吃腐烂变质的食物（产生亚硝胺的潜在根源）等因素。

〖热饮料〗vSa影像园XCTMR.com

在世界范围内，一个普遍的高危因素就是饮用滚烫的饮料（如南美洲的巴拉圭茶）。这就造成了食管的热损伤，导致慢性食管炎发生并最终发展成为癌前病变。

〖HPV感染因素〗vSa影像园XCTMR.com

对于此肿瘤发生所起到的作用是有争议的，这些感染因素包括人乳头状瘤病毒的感染。在中国鳞状细胞癌的高发区，尽管人乳头状瘤病毒的DNA持续检出率为20%～40%，但在西方国家此癌患者却普遍检测不到。

〖其它因素〗vSa影像园XCTMR.com

另外，文献中提到和食管癌相关的病变还有食管失弛缓症、普－文综合征、乳糜泻以及胼胝形成（灶状非表皮松解性手掌足底部皮肤角化病）。【部位】 食管SCC主要发生于食管中段以及下1/3处，仅有10%～15%发生于食管上1/3处。【临床特点】

〖症状和体征〗vSa影像园XCTMR.com

进展期食管癌患者最普遍的症状表现为吞咽困难、体重减轻、胸骨后或上腹部疼痛、以及由于肿瘤生长造成的管腔狭窄所引发的反胃。浅表性SCC往往没有特殊症状，但有时会有刺痛感，也因此会在胃肠上段的内窥镜检查中偶尔得以发现。

〖内窥镜和活体染色〗vSa影像园XCTMR.com

相对于进展期食管癌来讲，浅表性食管癌仅有非常小的形态学变化，表现为黏膜表面的轻微隆起或浅凹陷。肉眼观察，分为3种类型：扁平型，息肉样型和溃疡型。喷洒甲苯胺蓝或卢格尔碘溶液进行内窥镜染色检查有一定的诊断价值。甲苯胺蓝是噻嗪类的一种异染性染料，对于RNA和DNA具有特殊亲和性，富含核的区域着色重于正常黏膜。卢格尔碘溶液可以与正常鳞状上皮中的糖原发生特殊反应，而癌前病变、癌、炎症区以及异位的胃组织均不能着色。单纯用内窥镜很难看清楚那些仅限于黏膜内的浅表扩张性癌。

〖超声波内窥镜检查术〗vSa影像园XCTMR.com

超声波内窥镜检查术被用来评估早期和进展期肿瘤的浸润深度，以及食管旁淋巴结的受累情况；高频超声波内窥镜被用来评估肿瘤的浸润深度。一般来讲，超声波内窥镜观察下，食管癌局限性或弥漫性的管壁增厚表现为明确的低回声或回声不均。如果肿瘤浸润性生长穿透管壁并且侵及周围组织，那么在超声波内窥镜下就能看出食管的管壁层次结构已被破坏。

〖计算机断层扫描（CT）和核磁共振成像（MRI）〗vSa影像园XCTMR.com

在进展期癌，CT和MRI可以为SCC的局部生长和全面扩散情况提供信息。肿瘤生长特征性地表现为食管壁肿胀、浸润或未浸润周围的器官。可看到颈部、腹部及纵隔的增大淋巴结。三维CT和MRI的成像效果可能与内窥镜相近，可以有效地展示T2~T4期的病变，T1期效果不好。【大体观察】 在早期或者是在进展期进行检查决定了本病的大体外观。早期SCC被描述为息肉样，斑块样，隐伏型及扁平型4种。对于进展期食管SCC的肉眼分类，Ming推荐了3种方式：蕈伞型、溃疡型和浸润型。蕈伞型的特点是明确的外生性生长；而溃疡型肿瘤主要是管壁内生长，具有溃疡中心和隆起的溃疡边缘；浸润型是最少见的一种，也主要表现为管壁内生长，但仅导致很小的黏膜缺损。【肿瘤的扩散和分期】 对于SCC的分期，国际抗癌联合会（UICC）建立的TNM分期方式被广泛应用。它对于建立肿瘤治疗计划很有用，并且对于预测肿瘤的预后也很有效。

〖浅表性食管癌〗vSa影像园XCTMR.com

浅表性食管癌一词用来表示当肿瘤仅限于黏膜层或黏膜下层，不管有否区域性淋巴结转移。在中国和日本，早期食管癌一词常限定用来表示肿瘤浸润深度未超过黏膜下层，并且没有转移。日本的一些研究发现，所有切除的癌中有10%~20%的浅表性癌，而在西方国家里，很少有浅表性癌的报道。大约5%固有层被侵犯的浅表性癌可见淋巴结转移，而浸润黏膜下层的癌的淋巴结转移率大约是35%。肿瘤浸润深度如果超过了黏膜下层，则用进展期食管癌一词。

〖管壁内转移〗vSa影像园XCTMR.com

食管SCC的一个特殊点在于可以发生管壁内转移，这见于11%~16%的食管切除标本中。转移方式考虑是经由管壁内的淋巴管扩散而致，这样就为继发性管壁内肿瘤提供了落脚点。管壁内转移意味着肿瘤已到了进展期，患者的生存时间将缩短。

〖第二个原发性SCC〗vSa影像园XCTMR.com

另外，在14%~31%的病例中存在多个互为独立的SCC。第二个肿瘤多为原位癌和浅表性癌。

〖治疗组〗vSa影像园XCTMR.com

根据临床分期，患者被分为两组：那些仅有一处病变的患者其肿瘤是可能被治愈的（如通过手术、放疗、多方式治疗）；那些处于进展期的患者（肿瘤外存在转移或侵犯了气道）只能才用姑息式治疗方法。局限于黏膜层的食管SCC由于仅存在非常低的淋巴结转移的危险性，所以可采用内窥镜下黏膜切除术。此术式也可用于高级别上皮内肿瘤。已经浸润至黏膜下层的肿瘤或进展后期肿瘤的淋巴结转移率＞30%，行内窥镜治疗就无意义。另外，应用临床分期的目的也是为了判定治疗的成功性，比如在放疗和/或化疗后。【肿瘤的转移】 食管SCC最常见的转移部位是区域淋巴结。黏膜内癌的淋巴结转移率大约是5%，浸润至黏膜下层癌的淋巴结转移率＞30%，侵犯邻近器官或组织的癌其淋巴结转移率＞80%。食管上1/3癌最常转移至颈部和纵隔淋巴结；中1/3癌常转移至纵隔、颈部及胃上部淋巴结；下1/3癌常转移至下纵隔淋巴结和腹腔淋巴结。血源性转移最常见的部位是肺和肝。相对少见的部位是骨、肾上腺和脑。最近，有人利用免疫染色方法证实，40%的食管SCC患者的骨髓中存在扩散的肿瘤细胞。食管切除后癌的复发可以是局部的或是远处的，两者发生的概率相近。【组织病理学】 食管SCC表现为肿瘤性鳞状上皮穿透鳞状上皮基底膜并延伸到固有层或更深的层次。浸润一般始于原位癌中的肿瘤性网状上皮突出物的增生，推进到固有层后分散成为小的癌细胞簇。在肿瘤细胞垂直向下浸润时，水平生长则逐渐破坏肿瘤边缘的正常黏膜。在早期病变中，癌组织就可能已经侵犯到管壁内的淋巴管和静脉血管。随着浸润深度的增加，淋巴管和血管被浸润的概率也在增大。有时可能发现，位于淋巴管和血管内的肿瘤细胞已远离肿瘤主体几个厘米远。癌组织侵犯肌层，进入疏松的纤维性外膜并且可能超出外膜，累及邻近器官或组织，最常见的是气管和支气管，并最终形成食管气管瘘或食管支气管瘘。镜下，食管SCC具有不同的侵犯方式，有膨胀式和浸润式两种。前者的特点是具有宽广而平滑的浸润边缘，仅有少量或无散在肿瘤细胞。而浸润式则表现为有不规则的浸润边缘以及明显的散在肿瘤细胞。结缔组织生成、炎症间质反应、核多形性及角化程度变化非常大。另外，有些典型食管SCC可能存在小灶状腺性分化，表现为管状腺体的形成或肿瘤细胞产生黏液。

〖疣状癌〗vSa影像园XCTMR.com

这种少见的鳞状细胞癌亚型在组织学上与其他部位产生的疣状癌类似。大体检查，其外观呈外生性、疣状、菜花样或乳头状。可见于食管任何部位。组织学上，定义为一种恶性的乳头状肿瘤，由高分化及角化鳞状上皮构成，上皮细胞有微小不典型性，常呈膨胀式而非浸润式生长。食管的疣状癌生长缓慢且局部浸润，转移能力非常低。

〖梭形细胞癌〗vSa影像园XCTMR.com

这是一种罕见的恶性肿瘤，定义为具有不等量肉瘤样梭形细胞成分的鳞状细胞癌。也有其他一些名字，包括癌肉瘤、假肉瘤样鳞状细胞癌、息肉样癌以及具有梭形细胞成分的鳞状细胞癌。大体观察，肿瘤具有特征性的息肉样生长方式。梭形细胞或许能够转化形成骨、软骨和骨骼肌。另外，肿瘤可以具有多形性，就像恶性纤维组织细胞瘤。显微镜观察发现，大部分病例中癌和肉瘤成分存在不同程度的转化。免疫组化和电子显微镜观察表明肉瘤性梭形细胞存在不同程度的上皮分化。因此，肉瘤成分可能是化生来的。然而，最近在对一例梭形细胞癌的病例进行的分子学分析发现，肿瘤中的癌和肉瘤成分具有不同的基因变换，因此考虑两者分属两种独立的恶性细胞株。

〖基底细胞样鳞状细胞癌〗vSa影像园XCTMR.com

这种肿瘤少见，却是食管SCC的另一种亚型。结构上同上呼吸道的基底细胞样鳞状细胞癌完全相同。组织学上，肿瘤细胞排列紧密，核深染，有少量嗜碱性胞质。生长方式呈实性、小腺腔样、灶状粉刺样坏死。基底细胞样鳞状细胞癌可合并上皮内肿瘤、侵袭性SCC或基底样细胞内鳞状分化岛。本肿瘤的增生活性要高于典型SCC。基底细胞样鳞状细胞癌具有凋亡发生率高的特点，预后与普通食管SCC没有明显区别。【癌前病变】 在发生食管SCC的高危地区，尤其是在伊朗和中国北方，开展了大量对于癌前病变的研究。但没有证据表明它与低危地区有什么本质不同。食管SCC的发展经过多个时期的转换，首先由正常的鳞状上皮转变为基底细胞增生，然后发展到上皮内肿瘤（异型增生和原位癌），并最终成为侵袭性SCC。

〖上皮内肿瘤〗vSa影像园XCTMR.com

本病在SCC的高危区比低危区高出8倍之多，常见于侵袭性SCC旁。上皮内肿瘤的形态学特点包括结构和细胞学的异常。结构异常的特点表现为上皮结构破坏，失去正常的细胞极向。细胞学异常表现有细胞不规则，核深染，胞核和胞质的比例增加，核分裂象增多。异型增生常分为低度或高级别。低度异型增生中的异常细胞常局限于上皮的下半部，而高级别异型增生中的异常细胞则出现在黏膜的上半部并有更高的不典型性。原位癌中不典型细胞存在于整个上皮层，表层上皮缺乏成熟证据。在两级系统里，重度不典型增生和原位癌都包括在高级别上皮内肿瘤里，两者具有相同的临床意义。流行病学随访研究发现，发展成为侵袭性SCC的危险度是逐渐递增的。基底细胞增生相对危险度为2.1，低度不典型增生为2.2，中度不典型增生为15.8，高级别不典型增生为72.6，原位癌为62.5。

〖基底细胞增生〗vSa影像园XCTMR.com

组织结构上，该病变表现为存在很厚的基底层，结构同正常的鳞状上皮不同，其厚度超过整个上皮层的15%，但未向固有层延伸。在大部分病例中，基底细胞增生是食管炎患者上皮的一种反应性增生病变，常见于食管癌高危人群。

〖鳞状细胞乳头状瘤〗vSa影像园XCTMR.com

鳞状细胞乳头状瘤少见，常不引起特殊症状。它是一种良性肿瘤，由增生的鳞状上皮被覆表面，轴心来源于浅表固有层，并形成指样突起。息肉样病变界限清楚、平滑，最大直径常为5mm或更小。巨大乳头状瘤曾有极个别报道。大部分鳞状上皮乳头状瘤呈单一孤立性病变，一般位于远段食管和食管的中1/3。病变也可多发。组织学上，轴心为纤维血管组织，被覆复层鳞状上皮。多项研究调查了人乳头状瘤病毒（HPV）感染在病变中的病因学作用，但是没有结论性结果。恶变为SCC则极为少见。在日本，食管鳞状细胞癌的诊断主要以细胞核为尺度，而在西方这些病例被判定为无浸润的上皮内肿瘤（异型增生）。这种诊断上的差异可能促成了日本所报道的相对较高的肿瘤发生率，以及浅表性鳞状细胞癌预后好的情况。【分级】 传统上对于食管SCC的分级是按照核分裂活性、细胞核大小不等情况以及分化程度来定。

〖高分化癌〗vSa影像园XCTMR.com

高分化癌在细胞学和组织学上同正常的食管鳞状上皮相似。高分化食管SCC中大部分细胞为大的、分化好的、角化细胞样的鳞状细胞，少部分为小的基底型细胞，这些小细胞位于癌细胞巢的边缘。尽管正常的食管鳞状上皮不发生角化，但角化的存在可看作是分化的标志。

〖低分化癌〗vSa影像园XCTMR.com

低分化癌主要由基底型细胞组成，核分裂率很高。

〖中分化癌〗vSa影像园XCTMR.com

中分化癌是最常见的类型，介于高分化和低分化之间，大约占食管SCC的2/3。然而，由于没有普遍可以被大家接受的标准对不同的分化参数进行评分，所以病理医师对SCC的分级的判定变化不一。

〖未分化癌〗vSa影像园XCTMR.com

未分化癌为光镜下缺乏明确分化特点的癌。然而，对光镜下所定的未分化癌进行超微观察或免疫组化检查可以显示鳞状细胞的分化特点。【遗传易感性】 除了食管癌相关灶状非表皮松解性手掌足底部皮肤角化病（胼胝形成或NEPPK）外，对其他食管癌家族易感性的研究较少。这是一种常染色体显性遗传病，手掌和足底皮肤表面以及食管癌被分成3个谱系，前两个发病较广。原因性基因位点已经被指定为胼胝形成性食管癌（TOC）基因，基因图位于无名的微卫星标志物D17S1839和D17S785之间的17q25。认为遗传缺陷存在于一个分子中，这个分子涉及层状鳞状上皮的物理结构、基因功能的丧失由此可能会改变食管的整体性，从而使食管更容易受到环境突变物的影响。综合这个区域的遗传及物理图谱来看，一些结构候选基因如envoplakin（EVPL）、4整合素（ITGB4）以及盘状球蛋白被排除在TOC基因之外。通过杂合子缺失研究方法对包含有TOC基因的基因组区域与散发性鳞状细胞癌、食管Barrett腺癌及原发性乳腺癌的关联性进行了研究，显示此基因对于多数人群的重要性要高于患有家族性病变的人群。【遗传学】 SCC中编码调节因子的基因常发生改变，这些调节因子作用于细胞周期中G1期到S期的转换。TP53基因的突变考虑是一种早期变化，有时可在上皮内肿瘤中检出。基因一个区域到另一个区域的突变频率和类型存在变化，这提示一些TP53突变可能是由于暴露在了具有区域特异性外源性危险因素中所造成的。然而在西欧的SCC中，TP53的突变谱并未显示出同肺癌相似的烟草相关性突变。20%~40%的SCC中可见细胞周期蛋白D1（11q13）增多，并常能在癌中检出仍存在Rb蛋白表达，这些发现与这两种因子在相同信号级联中共同作用的观点相似。CDKN2A的灭活本质是由于纯合子缺失或重新甲基化，并似乎与进展期癌相关联。其他重要的遗传改变包括：FHIT基因（脆性组胺三联体，一种推测性肿瘤抑制因子，位于3p14）通过5＇CpG岛甲基化而转录灭活，以及胼胝形成性食管癌基因（位于17q25）的缺失。此外，对于3p21.3位点的克隆分析显示，食管癌中此处经常发生杂合子缺失，最近证实存在一个名叫DLC1的新基因（在肺和食管癌中缺失）。尽管DLC1基因的功能仍需澄清，RT-PCR实验显示33%的肺癌和食管癌完全缺乏DLC1转录或无功能性DLC1 mRNA水平增多。最新证据提示，多数SCC中存在一个新推测的位于5p15的肿瘤抑制基因位点，它可以发生杂合子丢失。也有个别原癌基因存在扩增（HST1、HST2、EGFR、MYC）的报道。这些多种不同的遗传因素与表型变化之间如何关联，以及它们是如何共同协作最终进展为SCC顺序的依然只是推测。【预后和预测因素】 大体说来，食管SCC预后差，文献中记录的5年生存率为10%左右。早期发现的浅表性癌可以治愈。生存率依赖于以下几个方面，包括肿瘤诊断时的分期、所接受的治疗、患者的一般身体状况、肿瘤的形态学特点以及分子学特点。过去对于预后指标的研究大部分都集中在那些接受过外科手术的患者，极少研究接受过放疗或多方式治疗的患者。

〖形态学因素〗vSa影像园XCTMR.com

食管SCC的扩散范围是影响预后的最重要因素。TNM分类是目前应用最广的分期系统。

〖分期〗vSa影像园XCTMR.com

所有研究都表明肿瘤的浸润深度、是否存在淋巴结转移和远处转移是影响生存率的独立的预见指标。特别是不管原发肿瘤的大小如何，如果存在淋巴结转移，肿瘤的预后就差。最近，在对一些判断肿瘤扩散情况的复杂方法所具有的诊断意义进行评估，这些方法包括切除淋巴结的转移率、免疫组化判断淋巴结的微小转移及骨髓中的微小转移。然而，目前的资料依然过少，其预后价值还不能最终定论。

〖分化〗vSa影像园XCTMR.com

肿瘤的分化对预后影响的意义还很不明确，这可能是由于肿瘤分级系统的标准化较差以及肿瘤分期较好的预后参照力。尽管有些研究认为肿瘤的分级对于生存率有很大的影响，但大部分研究结果是否定的。其他与预后差相关的组织病理学特点包括是否存在血管和/或淋巴管受累，以及原发肿瘤的浸润方式。

〖淋巴细胞浸润〗vSa影像园XCTMR.com

淋巴细胞对肿瘤的反应强烈则预后较好。

〖增殖〗vSa影像园XCTMR.com

已有大量免疫组化方法检测癌细胞增殖指标的研究报告，所用抗体如PCNA或Ki-67/MIB-1。然而，增殖指标并不是一个独立的预后因素。

〖DNA倍体型〗vSa影像园XCTMR.com

流式细胞仪或图像分析发现55%~95%的食管SCC中的癌细胞存在非整倍性。至于对预后的影响方面，具有二倍体的肿瘤患者一般要比那些非整倍体患者存活长。然而，仅见到的两项研究提出，它对预后的影响独立于肿瘤分期以外，而大部分研究没有证实此发现。因此，目前认为判断肿瘤的DNA倍体型并不能对TNM系统的预后提供更多信息。

〖切除范围〗vSa影像园XCTMR.com

原发肿瘤到近端切缘的距离与局部复发的频率关系不明显，术前进行化疗可能减少局部复发。

〖分子学〗vSa影像园XCTMR.com

35%~80%食管SCC中的TP53基因存在突变。一些研究表明肿瘤细胞核中P53蛋白的积聚对预后起负面影响，其他研究却没有观察到免疫表达P53蛋白或TP53基因突变具有任何预后意义。其他一些潜在的预后因素包括生长因子及其受体、癌基因（包括c-erbB-2和int-2）、细胞循环调节因子、肿瘤抑制基因、氧化还原反应防御系统成分（如金属硫蛋白和热休克蛋白）以及基质蛋白酶。食管SCC中这些因素的变化可能会增加肿瘤细胞的增殖、浸润以及转移的潜能，因此可能与生存率有关。但至今对这些因素的检测还未进入临床应用。vSa影像园XCTMR.com

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