哮喘持续状态

发病机制：哮喘持续状态形成的原因较多，发生机制也较为复杂，哮喘患者发展成为重症哮喘的原因往往是多方面的。作为临床医生在抢救重症哮喘患者时应清醒地认识到，若要有效地控制病情，除对重症哮喘进行及时的诊治外，寻找每个患者发展成重症哮喘的病因并排除是非常重要的。目前已基本明确的病因主要有以下几点：

1.变应原或其他致喘因素持续存在 哮喘是由于支气管黏膜感受器在特定的刺激后发生速发相及迟发相反应而引起支气管痉挛、气道炎症和气道高反应性，造成呼吸道狭窄所致。如果患者持续吸入或接触变应原或其他致喘因子(包括呼吸道感染)，可导致支气管平滑肌的持续痉挛和进行性加重的气道炎症，上皮细胞剥脱并损伤黏膜，使黏膜充血水肿、黏液大量分泌甚至形成黏液栓，加上气道平滑肌极度痉挛，可严重阻塞呼吸道，引起哮喘持续状态而难以缓解。

2.β2受体激动药的应用不当和(或)抗感染治疗不充分 目前已证实，哮喘是一种气道炎症性疾病，因此抗炎药物已被推荐为治疗哮喘的第一线药物。然而，临床上许多哮喘患者长期以支气管扩张剂为主要治疗方案，抗感染治疗不充分或抗感染治疗药物使用不当，导致气道变态反应性炎症未能有效控制，使气道炎症日趋严重，气道高反应性加剧，哮喘病情日益恶化。而且长期盲目地大量应用β2激动药，可使β2受体发生下调，导致其“失敏”。在这种情况下突然停止用药可造成气道反应性显著增高，从而诱发危重哮喘。

3.脱水、电解质紊乱和酸中毒 哮喘发作时，患者出汗多和张口呼吸使呼吸道丢失水分增多；吸氧治疗时，加温湿化不足；氨茶碱等强心、利尿药使尿量相对增加；加上患者呼吸困难，饮水较少等因素。因此，哮喘发作的患者常存在不同程度的脱水。因而造成组织脱水，痰液黏稠，形成无法咳出的黏液痰栓，广泛阻塞中小气道，加重呼吸困难，导致通气功能障碍，形成低氧血症和高碳酸血症。同时，由于缺氧、进食少，体内酸性代谢产物增多，可合并代谢性酸中毒。在酸中毒情况下，气道对许多平喘药的反应性降低，进一步加重哮喘病情。

4.突然停用激素，引起“反跳现象” 某些患者因对一般平喘药无效或因医生治疗不当，长期反复应用糖皮质激素，使机体产生依赖性或耐受性，一旦某种原因如缺药、手术、妊娠、消化道出血、糖尿病或治疗失误等导致突然停用糖皮质激素，可使哮喘不能控制并加剧。

5.情绪过分紧张 患者对病情的担忧和恐惧一方面可通过皮层和自主神经反射加重支气管痉挛和呼吸困难；另一方面昼夜不眠，使患者体力不支；此外，临床医师和家属的精神情绪也会影响患者，促使哮喘病情进一步的恶化。

6.理化因素和因子的影响 有些报道发现一些理化因素如气温、湿度、气压、空气离子等，对某些哮喘患者可产生不同程度的影响，但迄今为止机制不清楚。有人认为气候因素能影响人体的神经系统、内分泌体液中的pH值、钾与钙的平衡及免疫机制等。空气中阳离子过量也可使血液中钾与钙起变化，导致支气管平滑肌收缩。

7.有严重并发症或伴发症 如并发气胸、纵隔气肿或伴发心源性哮喘发作、肾衰竭、肺栓塞或血管内血栓形成等均可使哮喘症状加重。

鉴别诊断：哮喘患者不一定表现有喘鸣的体征，反之，有喘鸣及呼吸困难，未必诊为哮喘，需与以下疾病作鉴别。

1.心源性哮喘 早期左心功能不全常出现夜间发作性呼吸困难，伴有呼气性喘鸣时症状酷似支气管哮喘。此类病人常有明显心脏病史和体征，多呈端坐呼吸，可有双肺底弥漫性细湿啰音等体征，鉴别有困难时，可吸入选择性β2受体兴奋剂作诊断性治疗。

2.自发性气胸 在慢性阻塞性肺疾病基础上出现的气胸，气胸体征常不明显，而表现为突发性呼吸困难。部分患者出现呼气性哮鸣(尤其是气胸对侧)，临床上容易与哮喘混淆，要提高警惕性，有可疑者及早作X线检查以明确诊断。

3.大气道阻塞性疾患 肿瘤、异物、炎症和先天性异常等均可引起喉、声门、气管或主支气管(腔内或外压性)阻塞，引起呼吸困难和喘鸣音。但这种喘鸣音常在某一部分特别明显，多为以吸气相为主的双相性喘鸣音，常伴双肺底支气管呼吸音异常增粗。喉部检查，X线气管额面断层摄片及纤维支气管检查可以明确诊断。

4.外源性过敏性肺泡炎 此病可出现典型的哮喘表现，但这些病人常有变应原(枯草、鸽粪等)接触史，X线胸片可见弥漫性肺间质病变呈斑片状浸润，血嗜酸性粒细胞显著增高，有助于鉴别。

5.急、慢性支气管炎 此类病人可出现喘鸣音和呼吸困难，而哮喘患者亦可以无喘鸣音而仅有发作性干咳。临床上有时难以鉴别。但支气管炎患者的症状没有发作性的特点。慢性支气管炎有长期慢性咳嗽，支气管炎咳痰一般较多，支气管扩张剂吸入试验或昼夜PEF波动率测定有助于鉴别。

6.变态反应性支气管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis ABPA) 常以反复哮喘发作为特征，伴咳嗽，咳痰，痰多为黏液脓性，有时伴血丝，可分离出棕黄色痰栓，常有低热，肺部可闻哮鸣音或干啰音，X线检查可见浸润性阴影，段性肺不张，牙膏征或指套征(支气管黏液栓塞)，周围血嗜酸性粒细胞明显增高，曲菌变应原皮肤点刺可出现双相皮肤反应(即刻及迟发型)，血清IgE水平通常比正常人高2倍以上。

7.胃食管反流(GER)鼻后滴漏综合征(PNDS) 在食管贲门弛缓症，贲门痉挛等疾病中，常出现胃或十二指肠内容物通过食管下端括约肌反流入食管的现象，反流物多呈酸性。只要有少量被吸入气管，即可刺激上气道感受器通过迷走神经反射性地引起支气管痉挛，而出现咳嗽和喘鸣，有报道认为在严重哮喘病人，其GER的发生率可接近50%，说明GER至少是使哮喘病人不断发作，症状难于控制的重要诱因，对GER进行针对性治疗，可明显改善哮喘症状。

鼻后滴漏综合征(PNDS)，常见于慢性鼻窦炎，其分泌物常在患者平卧时通过后鼻道进入气管，可引起类似哮喘的咳嗽和喘鸣症状，同时也是部分哮喘患者反复发作及疗效不佳的重要因素。

预后：对于哮喘发作前身体基础状况好的患者来说预后良好，而合并肺心病、严重肺部感染、中毒性心肌炎及伴有严重并发症的患者则预后不良。为了减少因延误治疗出现严重的并发症，建议在医疗条件允许的情况下，插管上机宜早不宜迟，当患者出现呼吸肌疲劳的迹象，估计PaCO2开始超过患者基础PaCO2值时，就应准备插管上机，以免失去最佳抢救时机。

预防：哮喘的预防应包括：①消除或避免产生变态反应和哮喘的各种因素；②早期诊断，及早治疗；③积极控制气道炎症及症状，防止病情恶化，避免并发症的发生。

1.预防哮喘的发生——一级预防 如上所述，大多数患者(尤其是儿童)的哮喘属变应性哮喘。胎儿的免疫反应是以Th2为优势的反应，在妊娠后期，某些因素如母体过多接触变应原，病毒感染等均可加强Th2反应，加重Th1/Th2的失衡，若母亲为变应性体质者则更加明显，因而应尽可能避免。此外，已有充分证据支持母亲吸烟可增加出生后婴幼儿出现喘鸣及哮喘的几率，而出生后进行4～6个月的母乳饲养，可使婴儿变应性疾病的发生率降低，妊娠期母亲应避免吸烟，这些均是预防哮喘发生的重要环节，有关母体饮食对胎儿的影响，则仍需更多的观察。

2.避免变应原及激发因素——二级预防

(1)避免变应原：特别对于有特异性体质的患者，消除或尽可能避免接触诱发哮喘的因素。如屋尘螨、花粉、动物皮毛，可引起过敏的食物、药物等，对职业性哮喘患者，应脱离该职业环境。

如前所述，呼吸道病毒是否哮喘的变应原尚有争论，但与哮喘的发生发展有密切的关系，特别是呼吸道合胞病毒于儿童，鼻病毒于成人，避免呼吸道病毒感染亦是重要的预防哮喘措施。

(2)防治变应性鼻炎：变应性鼻炎与哮喘的关系很密切，有人对单纯变应性鼻炎患者进行了近20年随访，发现其中近17%发展为哮喘，远远高于对照组(5%)；研究亦表明，有20%～25%单纯性变应性鼻炎患者存在气道高反应性(组胺或氨甲胆碱激发)，因而认为这部分患者可能属于“亚临床型哮喘”。哮喘合并有变应性鼻炎的患者约占28%～50%。近期资料表明，对此类病人在气管吸入糖皮质激素治疗的基础上，若能积极控制鼻炎(如口服非镇静H1受体阻滞药，鼻腔吸入糖皮质激素)能明显减少哮喘发作的频率及减轻其症状，因而积极治疗变应性鼻炎对预防哮喘的发生及减少其发作均是有价值的。

3.早期诊治、控制症状，防止病情发展——三级预防

(1)早期诊断，及早治疗：对于症状不明显或不典型的患者(如表现为单纯咳嗽，发作性胸闷或运动后气促胸闷等)应及早作出诊断。研究表明对于确诊的支气管哮喘患者，越早使用气道抗感染治疗(吸入糖皮质激素)对其日后肺功能的损害(包括肺功能的恢复及儿童随年龄肺功能的增长)越小，因而对绝大多数患者(除了少数处于“间歇”期外)，一经确诊，就要进行抗感染治疗。随着特异性免疫治疗的规范化，它可能成为变应性哮喘患者三级预防的一个有效措施。

(2)做好哮喘患者的教育管理工作：哮喘是一个慢性病，目前尚无根治的方法，但采取有效的防治措施，完全可以促使患者正常生活、工作、学习。加强患者的教育及管理，十分重要。其一，教育患者使其了解哮喘的本质，诱因，发作的信号，用药的种类及方法，特别要强调长期抗炎的预防性治疗。其二，教育患者学会采用微型峰流速仪来监测自己的病情，以便在病情变化时及时用药。

我国在贯彻全球哮喘防治战略方面取得了较好的经验，特别是建立了“哮喘之家”，“哮喘俱乐部”加强了医患合作，使哮喘的发作频率，急诊率及住院率，医疗费用均明显降低，今后要进一步在全国推广。

概述：哮喘持续状态指的是常规治疗无效的严重哮喘发作，持续时间一般在12h以上。哮喘持续状态并不是一个独立的哮喘类型，而是它的病生理改变较严重，如果对其严重性估计不足或治疗措施不适当常有死亡的危险。死于哮喘的尸检资料表明，最显著的异常是肺的过度膨胀，此乃由于弥漫的气道阻塞引起空气滞留所致。气道内有广泛的黏液栓，此黏液栓由黏液、脱落的上皮细胞和炎症细胞所组成，有时形成小支气管及其分支的管型。气道壁增厚，有大量的嗜伊红细胞浸润，平滑肌和黏膜下腺体肥厚和增生。

弥漫性气道狭窄所带来的生理改变是，最大呼气流速减低、气道阻力增加和肺容积增加。肺容积的增加其主要原因是狭窄周围气道的提前关闭，因而呼气延长，在吸气开始时肺泡内的气体尚未完全排出，呼气末肺泡内呈正压，这种现象称为“内源性PEEP”“auto PEEP”，其结果是功能残气量增加。功能残气量和气道阻力的增加使肺泡压逐渐加大，有时肺泡破裂而出现气胸和纵隔气肿。肺的过度膨胀使膈肌处于低平位置，膈肌活动在不利的机械位置上常常收缩无力，因而不得不动用副呼吸肌参与呼吸活动。此外，通气分布实验表明，严重哮喘发作时，气道通气分布极不均匀，这种不均匀的通气势必造成通气/血流比例不均匀，既可引起高V/D区域；也可引起低V/D区域。前者导致生理无效腔扩大(往往由于过度充气的肺区域使血管受压血流减少)；后者导致肺内分流和低氧血症。

哮喘持续状态对循环系统的影响主要与胸腔内压增高和肺过度膨胀有关。用力呼气时胸膜腔内压明显增加，右心回心血量减少，而吸气期形成的巨大负压又使右心回心血量明显增加，右室充盈增加，室间隔右左移，使舒张期左室充盈不全，这样，胸内压在呼气与吸气过程中的大幅度变化而引起奇脉。此外，肺泡压的升高使肺小血管受压，为了维持肺循环，肺动脉压必须高于肺泡压，因此肺动脉升高，右室负荷过重。

重度哮喘患者的肺泡和动脉二氧化碳分压呈特征性地低于正常，说明维持呼吸的驱动力明显增加，试图利用通气的增加来抵偿肺泡-动脉氧压差加大所致的低氧血症。因此，肺泡过度通气是哮喘急性发作的典型表现。当出现PC02升高，甚至正常的PC02均提示严重的气道阻塞、呼吸肌疲劳或全身疲劳，需要采取紧急措施。

乳酸性酸中毒常在哮喘或哮喘持续状态时出现，预示呼吸肌疲劳的发生与发展，还提示严重的呼衰的出现。乳酸水平的增高系由于：①周围组织缺氧；②呼吸肌负荷过重，呼吸肌内乳酸的产生增多。除乳酸升高以外，肌酸磷酸激酶活性升高也是呼吸肌剧烈活动的代谢标志。哮喘持续状态常有两者的同时升高。

哮喘持续状态的主要表现是呼吸急促，多数患者只能单音吐字，心动过速、肺过度充气、哮鸣、辅助呼吸肌收缩、奇脉和出汗。诊断哮喘持续状态需排除心源性哮喘、COPD、上呼吸道梗阻或异物以及肺栓塞。测定气道阻塞程度最客观的指标是：PEFR和(或)FEV1。提示哮喘危重的临床指征是，充分药物治疗下病情仍恶化；呼吸困难影响了睡眠和说话；辅助呼吸肌收缩；神志改变；气胸或纵隔气肿；脉率＞120次/min；呼吸频率＞30次/min；奇脉＞2.4kPa(18mmHg)；FEVl＞0.5L； FVC＜1L；PEFR＜120L/min；PO2＜8.66kPa (65mmHg)；PCO2高于正常。

流行病学：尽管对哮喘的病理生理日臻了解及治疗药物不断增多，GI-NA方案在我国已推广多年，但严重的哮喘病例依然较多，病死率仍居高不下，全球每年有18万人死于哮喘，国内至今尚无全国范围内哮喘死亡资料和数据。1999年中华医学会北京分会呼吸专业委员会对北京市16家大医院1988年至1998年期间住院哮喘患者资料进行了分析，结果显示10年期间16家医院共收治6410例哮喘患者，且这些患者病情都是较复杂和严重的，其中死亡56例，病死率为0.86%。死亡原因主要有患者发病后就诊过晚、病情重、合并症及伴发病多以及机械通气时机过晚，也有原来哮喘并不严重，因突发气道阻塞于数小时内致死者。