ICU中的高氨血症

氨的降解主要由肝脏负责。 静脉中的氨 (由内脏循环中的蛋白消化过程以及外周肌肉组织所产生)通过尿素循环而代谢为尿素 (图2)。 有几种酶是尿素循环所必需的， 包括限速酶氨甲酰基磷酸合成酶(CPS)、 鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC)、 精氨酰琥珀酸合成酶 (ASS)、 精氨酰琥珀酸裂解酶和精氨酸酶。精氨酸是尿素循环所必需的， 当饮食摄入氮不足或尿素循环有缺陷时， 其似乎也成为了必需氨基酸。由于静脉中氨的水平仅限于在局部波动， 而肝脏对氨的代谢能力也很强， 所以动脉中的氨水平通常与静脉中的氨水平无关[6～9]。

当氨产生过多或肝脏不能正常代谢氨， 从而导致肝脏代谢氨的能力超载时， 就需要依赖肾脏、 肌肉和脑来消除氨。 在高氨血症时， 肾脏减少氨的产生， 同时增加尿氨的排泄[4，10]。 肌肉[4～6，11，12]和脑将多余的氨代谢为谷氨酰胺[1，11～13]。 这一过程将付出巨大的生理性代价， 特别是对于脑组织而言， 过多的谷氨酰胺会破坏神经元和星形胶质细胞的共生关系。

在正常的生理条件下， 星形胶质细胞为其附近的神经元提供5’-三磷酸腺苷、 谷氨酰胺和胆固醇。 神经元将谷氨酰胺代谢为谷氨酸盐， 后者是激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体的神经递质。 谷氨酸盐被释放到突触之后， 被星形胶质细胞再循环转化为谷氨酰胺， 从而实现了谷氨酸盐和谷氨酰胺的功能分区。 当脑内氨水平急剧升高时， 星形胶质细胞和神经元的功能都受到影响。 星形胶质细胞迅速将氨代谢为谷氨酰胺， 但是继而细胞内渗透压的升高导致其出现肿胀和破坏[1，11～13]。 星形胶质细胞同时还释放炎性细胞因子， 包括肿瘤坏死因子-a、白介素-1、 6和干扰素[13]。 此外， 氧化应激和亚硝基化应激也通过凋亡途径破坏星形胶质细胞[12]。在剩余的星形胶质细胞中， 由氨介导的对a-酮戊二酸脱氢酶的抑制和对参与谷氨酰胺合成的羧酸的排空都干扰了Krebs循环[1，11，13，14]。 5’-三磷酸腺苷和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 (还原型) 生成减少[1，11，13，14]， 而尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 (氧化型) 生成的增加有助于丙酮酸盐代谢为乳酸盐[15]。星形胶质细胞和脑组织内的乳酸盐水平升高[13]。 星形胶质细胞中谷氨酸盐受体表达的降低导致谷氨酸盐浓度的升高[1，11～14]， 从而可能诱发癫。 脑血流量的增加[1，12]以及脑内有效自身调节作用的下降[12，13]， 都可能促使脑水肿和颅内高压 (ICH) 的发生[1]。

脑水肿和脑疝 (以及癫发作) 在急性高氨血症时也并非经常发生， 一般而言， 通常在动脉氨 ＞200 mmol / L时才会出现[12，13]。 急性高氨血症对脑组织的各种影响主要与氨水平的升高、 谷氨酰胺的增加以及谷氨酰胺对脑组织的作用有关。 对于慢性高氨血症的患者， 更多的氨被肌肉和肝－内脏床所代谢[7]。 氨对脑组织的慢性影响较小， 原因如下：渗透压的升高较慢； N-甲基-D-天门冬氨酸受体下调， 从而减少了谷氨酸盐产生的神经兴奋性[11，14]；氨对神经抑制性g-氨基丁酸受体的影响更显著[13]。

尽管静脉、 动脉和脑组织中氨的水平通常并不相关， 但在急性高氨血症时却是例外。 对于暴发性肝功能衰竭的患者， 其静脉与动脉中氨的水平是相关的[9]。 此外， 动脉中氨的水平可以用来预测脑内的情况， 因为暴发性肝功能衰竭的患者， 其动脉氨水平与谷氨酰胺的水平相关， 而后者与ICH的发生有关[7，9，16，17]。

高氨血症的处理

有些治疗措施适用于所有的高氨血症患者， 而有些措施仅适用于IEM相关的高氨血症 (表1)。 一般以经验治疗为主， 因为IEM的确诊往往需要几周甚至几个月。

对于所有的患者， 初始治疗的重点都是控制ICH， 因为这与病死率密切相关[18]。 通常成人患者出现高氨血症时， 会导致脑水肿、 脑代谢下降以及脑血流增加。 因此减少脑水肿和脑血流量对于这些患者而言是必需的[18]。 然而有些患者的脑血流量本身已经降低了， 因此应避免对其再应用降低脑血流量和脑灌注压的药物[18]。 但是安置颅内压监测也可能产生并发症[19]， 而且需要一定经验。 鉴于脑血流量的动态变化情况， 究竟什么样的策略才是最合适的， 至今仍有争议。

低温治疗[12，18，20]可以消除氨代谢所产生的多种影响， 具体如下： 减少自由基的产生[13]、 星形胶质细胞肿胀和炎症反应； 同时改善脑血流及其自身调节作用。 低温也可以减缓蛋白质分解， 减少细菌和肾脏产氨[20]。 低温治疗是所引发争议最少的治疗措施。 N-乙酰半胱氨酸可以减轻脑水肿和脑组织代谢， 因此并非仅适用于扑热息痛中毒的患者[18]。虽然在犬类实验中甘露醇可以促进氨通过血脑屏障[21]，但是在人体它不仅减轻了脑水肿， 而且还降低了患者的病死率[18，22]。 另外两个具有争议的治疗措施是： 使用吲哚美辛可以减轻炎症反应， 降低脑血流， 但是却可能引起肾衰[12，18，23]； 使用异丙酚可以起到很好的镇静作用， 并降低脑血流[24]，但是对脑灌注压不足的患者却不利。

除了治疗ICH， 还应当采取一些支持治疗措施。 40%的高氨血症和颅内压升高的患者都存在亚临床的癫发作[12，25]， 所以应该考虑给予苯妥英钠或苯巴比妥治疗[18，25]。 作为治疗慢性高氨血症主要措施的乳果糖[26]， 并不能改善急性高氨血症患者的病死率， 但是对患者也没有什么害处[18]。 抗生素和抗真菌制剂可以治疗潜在的感染， 并防止这些免疫妥协的患者发生二次感染[27，28]。 还应该给予营养支持， 以避免蛋白质的分解代谢。 停止摄入蛋白质； 通过葡萄糖和脂类为患者提供正常或更多的热量摄入。 一旦患者病情稳定可以接受肠道营养时，就应该为其提供无蛋白质的肠内营养［如Pro-Phree； Abbott Nutrition； Columbus， OH； PFD1或2 (以前称为80056)； Mead Johnson； Evansville，IN］。

如果氨水平始终 ＞100 mmol / L， 和 (或) 始终无法确定高氨血症的病因， 那么有可能是IEM所致。 对于此类患者， 可以通过积极消除氨， 促进其代谢以及减少其产生这些措施来有效地降低氨的水平 (图3)。 同时从多方面入手， 可以对血清氨水平产生显著的影响 (图4)。

如果怀疑患者为IEM， 应该考虑行肝活检来证实。 活检应该谨慎进行， 以免高氨血症发作。 还可以利用血液淋巴细胞获取DNA进行突变分析。 然而， 由于在大基因中存在高度的遗传多态性， 因此， 除非假定的突变在体外或体内模型中有所表达， 否则就无法在基因水平确诊该疾病[142]。 目前， 基因检测仅常规用于OTC缺乏症的诊断[141]。

尽管UCD很少见， 但是诊断却很重要。 迅速降低氨水平和防止将来高氨血症发作可以减少患者的死亡和神经损害[37，39，40，143～145]。 早期发现这些疾病可以有助于避免给其他患者或家人带来不良影响。据报道， 一例接受肝移植的患者[146，147]术后死于高氨血症， 其供体是一例死于不明原因脑水肿的成人男性患者。 随后的研究[146，147]显示， 供体患有OTC缺乏症。 这一事件提示我们， 似UCD这样的遗传代谢性疾病的患病情况有时很难以把握， 除非患者在成人时期就已被发现确诊。

高氨血症合并精神状态的改变往往需要专责主治医师来进行治疗。 高氨血症对脑组织的影响很大，甚至可以危及生命。 尽早治疗颅内高压是至关重要的。 当氨的水平与肝功能水平不一致， 或者没有立即发现高氨血症的明显病因时， 还要采取针对IEM的经验性治疗措施。