血尿琥珀酰丙酮检测在酪氨酸血症

注：①参考值分别为：酪氨酸：20～100 mmol/L；苯丙氨酸：20～120 mmol/L；酪氨酸/苯丙氨酸：0.5～2.0；血琥珀酰丙酮：0.5～5.0 mmol/L；尿琥珀酰丙酮：0；4-羟基苯乙酸：8～75；4-羟基苯乳酸：0～7.0；4-羟基苯丙酮酸：0～1.0

②“-”表示未检测

讨 论

酪氨酸症I型主要是由于富马酰乙酰乙酸水解酶活性降低或缺失，导致酪氨酸代谢途径的终端代谢发生障碍，富马酰乙酰乙酸增高，其上游代谢物酪氨酸、4-羟基苯丙酮酸增多，旁路代谢产物4-羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸；中间代谢产物马来酰乙酰乙酸、富马酰乙酰乙酸增高，导致其旁路代谢产物琥珀酰乙酰乙酸、琥珀酰丙酮增高。琥珀酰乙酰乙酸、琥珀酰丙酮可与蛋白质的巯基结合，是造成肝、肾损害的主要原因。根据发病年龄，临床将酪氨酸血症I型分为急性型(发病年龄6个月)、亚急性型(发病年龄6个月～2岁)及慢性型(发病年龄2岁)[6]。急性型多在新生儿期起病，病情进展迅速，早期症状类似于新生儿肝炎，如呕吐、腹泻、嗜睡、生长迟缓、肝脾肿大、水肿、黄疸、贫血、血小板减少和出血症状等，常在3～9月龄时死于肝功能衰竭。晚发型通常在1岁以后发病，以生长发育迟缓、进行件肝硬化和肾小管功能受损如低磷性佝偻病、糖尿、蛋白尿以及氨基酸尿等，类似Fanconi综合征表现。此病肝肿瘤发生率较高，约30%患儿在3岁内并发肝肿瘤，主要是小细胞肝癌。约40％患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象发生，表现为易激惹，疼痛性感觉异常，躯干与颈部过度伸展，同时伴有自主神经异常症状，如血压增高、心动过速和肠麻痹等。大部分未治疗患儿在l0岁以内死亡。故早期诊断及早期治疗是本病预后好差的关键。本组11例均表现为肝损害，1例出现肝内结节，未发现肾脏及心脏损害。4例为急性型，4例为亚急性型，3例为慢性型。9例已经死亡，2例存活，提示此病预后不良。

酪氨酸血症I型由于临床表现不具有特异性，确诊需要依据特殊的实验室检测，包括血氨基酸、琥珀酰丙酮及甲胎蛋白检测,尿4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸及4-羟基苯乳酸及琥珀酰丙酮检测,富马酰乙酰乙酸水解酶基因或酶活性检测。由于其他疾病引起的肝脏损害如半乳糖血症、Citrin蛋白缺乏症等，也可导致血酪氨酸、甲胎蛋白增高[7]，尿4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸及4-羟基苯乳酸水平增高，故不能仅凭血酪氨酸或尿4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸及4-羟基苯乳酸水平增高诊断酪氨酸血症-I型。已有多项研究证实血或尿琥珀酰丙酮增高是诊断酪氨酸血症-I型的重要依据，另外，Matern等[8]通过对21万余例新生儿筛查 6000余例酪氨酸增高的新生儿，检测血琥珀酰丙酮，无1例增高。确诊为酪氨酸血症-I型的56例血琥珀酰丙酮均增高，其中16例（28%）血酪氨酸水平正常[8]。Al-Dirbashi等[9]通过利用琥珀酰丙酮检测进行新生儿酪氨酸血症-I型筛查，发现一部分患儿新生儿早期酪氨酸水平正常，提示通过酪氨酸水平检测进行新生儿筛查，可导致假阳性或假阴性，利用琥珀酰丙酮检测可降低假阳性或假阴性。故已有多个国家将检测血琥珀酰丙酮作为新生儿筛查酪氨酸血症-I型的指标[8-11]。本组11例血琥珀酰丙酮均增高，7例尿气相色谱-质谱检测中只有4例琥珀酰丙酮增高，提示尿气相色谱-质谱气相色谱-质谱检测琥珀酰丙酮可能出现假阴性。Al-Dirbashi等[12]建立利用串联质谱检测尿琥珀酰丙酮的方法，对15例确诊酪为氨酸血症-I型患者尿进行检测，琥珀酰丙酮均显著增高，说明气相色谱-质谱检测尿琥珀酰丙酮可因为检测前处理方法原因导致假阴性。国内已有4篇关于酪氨酸血症-I型的报道[13-16],只有1篇报道是由尿琥珀酰丙酮增高确诊[15]，其他3篇报道是依据血酪氨酸增高、尿4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸增高，结合临床及其他实验室结果进行诊断。根据酪氨酸的代谢途径，这些病例也可能是酪氨酸血症-II型或III型、Citrin蛋白缺乏症或继发于肝功能损伤等,因为这些疾病也可以导致上述异常，能否确诊为酪氨酸血症-I型值得探讨。故对于临床及其他检测结果提示酪氨酸血症-I型的患者，除通过气相色谱-质谱检测尿有机酸及琥珀酰丙酮外，需要同时检测血琥珀酰丙酮，以便提高酪氨酸血症-I型的确诊率，避免假阴性。

酪氨酸血症I型是一种可治性遗传代谢病，主要治疗方法是控制天然蛋白质摄入、给予不含苯丙氨酸、酪氨酸配方营养粉饮食治疗及尼替西农（nitisinone）药物治疗。饮食治疗的目的是减少酪氨酸的摄入及产生，从而降低旁路代谢产物的水平。天然蛋白质摄入量需控制在1～1.5g/Kg.d，不含苯丙氨酸、酪氨酸配方营养粉用量为1.5～2.0/Kg.d。尼替西农是一种4-羟苯丙酮酸二氧化酶抑制剂，可抑制酪氨酸转变为4-羟苯丙酮酸，从而使下游代谢产物马来酰乙酰乙酸、富马酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮生成减少，起到治疗作用。此药于1992年开始应用于临床，至今多个国家的应用报道显示，对肝脏、肾脏及心脏功能损害均有显著的效果[17,18]。初始剂量为1mg/Kg.d，分2～３次口服。由于尼替西龙抑制了酪氨酸向4-羟苯丙酮酸的代谢，故血酪氨酸增高，若血酪氨酸水平超过500mmol/L，需要控制天然蛋白质摄入，给予不含苯丙氨酸、酪氨酸配方营养粉饮食治疗。否则会由于血酪氨酸水平过高导致角膜损伤。