小儿肾病综合征

(1)涎酸学说：即经典的发病机制。系因肾小球上皮足突细胞肿胀、融合，使原有涎酸糖蛋白结构破坏，阴电荷消失而使带负电荷的白蛋白通过而形成蛋白尿。

(2)免疫学发病机制： ①体液免疫参与：包括免疫复合物(IC)、免疫球蛋白异常(血中IgG低下，分解增加，合成减少)、抗体生成减少等诸多因素。 ②细胞免疫异常：循环中T淋巴细胞数目减少和功能降低而出现一系列异常变化。 ③补体系统：包括旁路途径B因子不足影响机体对带荚膜的大肠埃希杆菌、肺炎球菌的调节能力，补体活力下降，C5b-9(膜攻击复合物)的出现等。

(3)其他因素：包括抗体直接损伤肾小球，中性多形核粒细胞(PMN)释放蛋白溶解酶，产生活性氧，释放阳离子蛋白，单核细胞聚集释放多种蛋白酶，胶原酶、氧自由基、细胞因子、血小板活化因子等均参与肾病发病机制。

(1)水肿：肾病综合征的水肿的机制研究，近年来有不少进展，有低血容量所占比例仅为7%～38%，可用传统观点解释外，更多的研究表明还有很多肾内因素起作用。

(2)高脂血症：对激素耐药的难治性肾病是Ⅳ型高脂血症，即极低密度脂蛋白(VLDL)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低，这影响了胆固醇的清除。高脂血症的危害不仅在于易发生动脉粥样硬化，还在于VLDL有肾毒性，可与GBM的多价阴离子结合后进入系膜区致肾损害，使阴电荷减少，膜通透性增加，使大分子脂蛋白在系膜区沉积，终致肾小球硬化。此外，高脂血症不仅增加了血液黏滞度，而且胆固醇沉积使毛细血管内皮壁变粗糙，阴电荷改变，从而使带有阴电荷的血小板沉积而形成血栓。同时纤溶系统出现一系列变化，包括血浆纤维蛋白原、凝血辅助因子(Ⅴ、Ⅷ)、β-血栓球蛋白升高，血小板计数增加，黏附及聚集功能增强，纤维蛋白溶酶和抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性降低，酶原因子(Ⅱ、Ⅹ等)下降。

1.水肿 NS的水肿程度轻重不一，以组织疏松及体位低处为明显。水肿随着重力作用而移动，久卧或清晨以眼睑、后头部或骶部水肿为著，起床活动后则以下肢水肿明显。严重者全身水肿、阴囊水肿或胸膜腔和腹腔积液，甚至心包积液。高度水肿时局部皮肤发亮，皮肤变薄，甚至出现白纹(多见于腹部、臀部及大腿)。皮肤破损则组织液漏溢不止。浆膜腔积液往往产生压迫症状，如胸闷、气短或呼吸困难。胸、腹水往往呈乳白色，含有乳化脂质，蛋白含量很少(为1～4g/L)，比重低于1.016，Rivalta试验阴性，为漏出液。水肿程度与病情及病变严重性无关，虽与低白蛋白血症有关，但不呈密切相关。微小病变型NS往往呈高度全身水肿，膜性肾病和膜增殖性肾炎出现NS时以下肢中度水肿为常见。水肿是肾小球疾病过程中的某一阶段的突出表现，部分病人经数月或1～2年可自行消退。水肿程度往往受钠盐摄入量的影响。在水肿出现之前及水肿时尿量减少。

2.高血压 成年NS病人20%～40%有高血压，水肿明显者约半数有高血压。高血压可为肾素依赖性或容量依赖性。持久性高血压主要与肾脏基础病变有关，如膜增殖性肾炎及局灶节段性肾小球硬化约半数病人有高血压，膜性肾病仅约1/4有高血压。微小病变就更少，即使出现高血压，多数为一过性，水肿消退时血压即恢复正常。一般认为肾小球疾病所致的高血压，尤其在NS时，主要为容量依赖型，但与病理改变有密切关系。如微小病变和膜性肾病时发生的高血压多属容量依赖型;增殖性和硬化性肾小球肾炎所致的NS，其高血压既是容量依赖性，又可为肾素依赖性，多数为两者兼有。近年有人认为肾小球疾病血浆肾素活性未必增高，甚至部分病人血浆肾素降低。与此同时，有许多证据认为钠排泄障碍是肾小球疾病引起高血压的原因。高血压通常为中度，血压常在18.7～22.7/12.7～14.7kPa(140～170/95～110mmHg)之间，因此，在NS时很少发生高血压危象或高血压脑病。

3.低蛋白血症与营养不良 长期持续的大量蛋白尿导致营养不良是众所周知的。病人出现毛发稀疏、干脆及枯黄、皮色光白、肌肉消瘦和指甲有白色横行的宽带(Muchreke线)等营养不良的表现。在低白蛋白血症明显时，血浆中其他蛋白浓度也发生改变。分子量较小而所带电荷与白蛋白相似的蛋白质往往降低，其主要从尿中丢失。如甲状腺结合球蛋白(分子量3.65万)、维生素D结合蛋白(分子量5.9万)、抗凝血酶Ⅲ(分子量6.5万)、转铁蛋白(分子量8万)及补体系统的B因子(分子量8万)等从尿中排出增加，在临床上可出现相应的症状。

(1)甲状腺功能降低：NS病人多呈低代谢状态，氧消耗降低可能与全身水肿及皮肤血流量减少有关。30年前人们已发现其血浆蛋白结合碘降低，尿中蛋白结合碘增多。给病人大剂量甲状腺素不会发生高代谢状况，甲状腺碘摄取率正常或增高。这些资料说明三碘甲腺酪氨酸(T3)及甲状 腺素(T4)从尿中排泄增加，致使其血浆浓度降低，病人呈低代谢状态。但血浆游离的T3及T4往往正常。

(2)低钙血症：由于维生素D结合蛋白从尿中丢失，使血浆25-OHD3和1，25-(OH)2D3浓度降低，致肠道钙吸收障碍及骨对甲状旁腺激素反应破坏，病人出现低血钙及继发性甲状旁腺功能亢进，导致骨软化症和囊性纤维性骨炎。血清钙降低与血清白蛋白降低相平衡，一般认为血清白蛋白降低10g/L，则血清钙降低0.25mmol/L，血清游离钙降低0.05～0.07mmoL/L，此为白蛋白结合钙减少之故。血清白蛋白减少10g/L，则HCO3-升高3.7mmol/L，阴离子间隙下降3mmoL/L，故严重低白蛋白血症时可有代谢性碱血症。

(3)缺铁性贫血：由于持续从尿中丢失转铁蛋白，病人可发生缺铁性贫血，这种低色素小细胞性贫血往往对铁剂治疗无效。

4.继发性感染 由于免疫功能紊乱(B因子、调理素及IgG减少)、大量蛋白质丢失、营养不良等因素使病人极易继发感染。补体系统B因子缺乏，血清调理活性丧失，加以肾内免疫球蛋白分解代谢增加和从尿中丢失，导致机体抗感染能力降低，故易继发感染。NS时常见的为呼吸道感染、尿路感染、皮肤感染及腹膜炎等。这些感染往往使NS进一步恶化，在抗生素未广泛使用时，感染是NS死亡的主因。常规地使用皮质类固醇和抗细胞毒药物治疗NS，使继发感染率有增无减。应用抗菌药物控制和预防细菌感染，则病毒感染和真菌感染发病率又有增加趋势。所以目前感染仍然是NS的重要并发症。

5.高凝状态 NS病人多数处于高凝状态，并有血栓形成的倾向。Addis(1948)首先报道NS病人并发腿部静脉血栓形成，以后相继报道肺动脉、腋、锁骨下、颈外静脉、冠状动脉、肱及肠系膜动脉等血栓形成等。肾静脉血栓形成是由Raver(1840)首先发现，多见于狼疮性肾炎、淀粉样肾病、膜性肾病及膜增殖性肾炎病人，但局灶节段性肾小球硬化症、微小病变及糖尿病肾病时罕见。 NS出现高凝状态的原因是多方面的。许多学者确认血小板功能障碍在慢性免疫复合物肾炎的肾小球损害中起重要作用，毛细血管内凝血是导致不可逆性肾小球损害的决定性因素。1972年Cochrene等就指出，免疫复合物诱发血小板聚集是肾小球内慢性纤维蛋白沉积的第一步骤。现已知道，补体成分中的C432、C3b及C6，免疫复合物中的IgG2及IgG4均可使血小板聚集，并释出血小板第3因子。肾小球毛细血管内皮损伤、胶原暴露和血小板聚集(释放ADP)等可促使凝血因子Ⅻ激活，导致血管内凝血。高脂血症是引起血浆黏滞度增加的因素之一，其他大分子蛋白，如α2-球蛋白(分子量8.2×105)、β-球蛋白(分子量3.2×105)及β-前脂蛋白(分子量5×106～2×107 )均显著增加。在凝血因子中，纤维蛋白原(Ⅰ)、易变因子(Ⅴ)、稳定因子(Ⅶ)、抗血友病球蛋白(Ⅷ)及Staurt因子(X)等增高，而抗凝血酶Ⅲ降低。这些都是血液凝固性增高的重要标志。有人认为纤溶活性降低也有密切关系，并证明NS时纤溶酶原抑制物(α2 -抗纤溶酶)增高。在病程中过度地使用皮质激素和利尿剂可使高凝状态更趋严重。高凝状态易促使血管内血栓形成，肾小球广泛纤维蛋白沉着，肾功能进一步恶化。在NS过程中，如果发生肾静脉血栓形成，则肾内淤血更加严重，肾体积增大，肾功能进一步减退，水肿及蛋白尿加剧。

6.肾功能不全 各种病理类型的NS都可发生肾功能不全。NS并发的肾功能不全有两种类型，即急性及慢性。在临床上急性起病的，表现为急性肾炎综合征，并易发生少尿型急性肾功能衰竭。微小病变型NS及轻微肾病变者较多发生急性肾功能衰竭。除肾内基础病变之外，有效血容量减少，心排血量降低及电解质紊乱等也是诱发因素。其预后如何，与肾内基础病变密切相关。在高度水肿或病变显著活动期，往往合并有肾功能不全，血清尿素氮及肌酐增高，待水肿消退，则恢复正常。慢性肾小球肾炎的NS即使水肿完全消退，肾功能多数不能恢复正常。持久重度蛋白尿病人，可伴有肾小管萎缩和间质纤维化，表现为范可尼综合征，肾小管性中毒，佝偻病或骨质软化症，这些象征着预后不良。就病理类型而言，微小病型NS对皮质激素敏感者，肾功能基本正常，一般不会发生慢性肾功能不全。局灶节段性肾小球硬化往往存在肌酐清除率降低，约10%有氮质血症。早期诊断为局灶节段性肾小球硬化的病人，在10年之内进展到肾功能衰竭者约占40%。膜性肾病病初肾功能正常，以后缓慢减退，15年发展到慢性肾功能衰竭，在成年占50%，在儿童为10%～15%。膜增殖性肾炎所致的NS，多数在发病时即有肾功能减退，约半数在10～15年内发展到肾功能衰竭。 临床表现起病可急可缓。起病前可有呼吸道感染或皮肤感染等，亦可无任何诱因。全身性重度水肿为本病突出症状，多伴尿量减少。部分病儿有血尿(肉眼或镜下血尿)，部分病儿有高血压，部分重度水肿肾病患者可有胸腔积液、腹水。根据典型的临床特点，结合实验室检查，包括24h尿蛋白排泄量100mg/(kg·d)、高胆固醇血症、低白蛋白血症，可以做出肾病综合征之诊断。

(1)紫癜性肾炎：在3～20岁的继发性NS中，以过敏性紫癜所致者最多见。病人具腹痛及便血等过敏性紫癜性特征，又有血尿、蛋白尿、高血压及水肿等肾小球肾炎的特点。如果皮损较轻，腹痛及关节痛不明显，或先出现血尿、蛋白尿及水肿，易误诊为原发性NS。在疾病早期往往有血清IgA增高，皮损处做皮肤活检，可见到毛细血管壁有IgA沉积。肾活检多数为增殖性肾小球肾炎，免疫荧光检查多有IgA沉积，新月体形成较常见。少数病人在皮损消退后数月或更久才发生肾炎性NS症状，因此必须详细追溯既往病史。

(2)狼疮性肾炎：狼疮性肾炎多见于20～40岁妇女，其中20%～50%呈现NS的临床表现。病人多有发热、皮疹及关节痛，尤其是面部蝶形红斑最具诊断价值。血清抗核抗体、抗双链DNA抗体及抗Sm抗体阳性，血中可找到狼疮细胞。血清蛋白血电泳α2及γ球蛋白增高，免疫球蛋白检查主要为IgG增高。皮肤狼疮带试验阳性。

(3)进行性系统性硬化症：本病偶可并发NS，病人多数先有雷诺现象，继之面部及指部肿胀僵硬，皮肤增厚，吞咽困难。血清γ球蛋白及IgG增高，抗核抗体、抗SCI-70及AcA抗体可阳性。因此与原发性NS不难区别。

(4)Wegner肉芽肿：本病有三大特征，即鼻及鼻旁窦坏死性炎症、肺炎及坏死性肾小球肾炎。发病顺序为先有鼻部病变，其次为肺部病变，继之出现肾损害。肾损害的临床特征为急进性肾小球肾炎或NS。血清γ球蛋白、IgG及IgA增高，血清ANCA阳性。掌握发病特点诊断不难。

(5)糖尿病性肾小球硬化症：多发生于糖尿病10年以上的病人，尤其是糖尿病1型而未得到满意控制者。出现大量蛋白尿及NS时，眼底检查多存在微动脉瘤，早期肾体积增大，肾血浆流量及肾小球滤过率增加或正常，后期肾功能减退。尿β2微球蛋白、尿NAG及溶菌酶增加，有助于早期诊断。

(6)多发性骨髓瘤肾病：部分多发性骨髓瘤病人先出现蛋白尿、肾病综合征及肾功能不全，而后发生骨痛及出血倾向、贫血及骨骼病变。在早期易误诊为原发性NS，血清蛋白电泳γ球蛋白及IgG明显增高是多发性骨髓瘤的特征，血清单克隆免疫球蛋白显著增高及尿凝溶蛋白持续阳性有利于诊断。一般而言，NS病人遇到下列情况应怀疑本病： ①年龄在40岁以上。 ②贫血较明显，贫血程度与肾功能损害程度不相称，常伴有中性粒细胞和血小板减少。 ③高尿酸血症。 ④高钙血症。

(7)淀粉样肾病：淀粉样肾病有原发性和继发性之分，后者多继发于慢性感染(如结核、麻风或慢性肺化脓症等)、肿瘤、多发性骨髓瘤及类风湿性关节炎。病人多数同时有心肌肥厚、心律失常及心力衰竭、肝脾肿大、巨舌、皮肤有苔藓样黏液水肿。淀粉样肾病的早期仅有蛋白尿，一般经3～5年出现NS。血清γ球蛋白增高，高脂血症不明显，结合心脏、肝、脾肿大诊断并不困难，确诊有赖于肾活检。

(8)恶性肿瘤所致的NS：各种恶性肿瘤均可通过免疫机制引起NS，甚至以NS为早期临床表现。如淋巴瘤、白血病、支气管癌及结肠癌等常可发生NS。因此，对NS病人应做全面检查，如果发现全身淋巴结肿大，胸、腹部肿块，均应考虑到肿瘤引起的NS，积极证实原发肿瘤的诊断。

(2)低分子右旋糖酐：50～200ml/d，1次/d。可降低血液黏滞性,防止血栓形成。

(3)利尿疗法：酌情给予呋塞米(速尿)，每次1mg/kg，肌注或稀释后静注。

(4)人血白蛋白静脉输注疗法：现存在争议。过去一直认为，输注人血白蛋白可补充尿中蛋白的丢失，输注后用呋塞米(速尿)能达较好利尿效果。最近报道认为，如输注人血白蛋白20g/d，可致蛋白过负荷性肾病、损伤肾小球上皮细胞。微小病变型肾病患者输注人血白蛋白后，可出现两种不良后果：一是由于人血白蛋白输注干扰了泼尼松的药代动力学，因此可延缓对皮质类固醇治疗的反应。第二种可能是由于人血白蛋白输注损伤了肾小球上皮细胞，从而引起了一种较长期、持续的病理变化，表现为频繁的复发。

(1)防治感染：是降低病死率的重要环节。除细菌感染外，要提高对条件致病菌感染的认识，及时做出正确诊治。

(2)合理膳食：注意保证病人的饮食有足够的热卡和合理化的结构比。补充必要的维生素和微量元素。

(3)抗凝疗法：当病人有严重低白蛋白血症和严重高胆固醇血症时，多同时有高水平的血浆纤维蛋白原。注意检查凝血酶原时间、血小板计数和血浆纤维蛋白原以指导和监测以下抗凝疗法的使用，避免发生出血副作用。抗凝疗法包括以下药物组成： ①抗凝剂：肝素、华法林、香豆素等。 ②纤溶药物：尿激酶、蝮蛇抗栓酶、阿魏酸哌嗪(保肾康)等。 ③血小板解聚剂：双嘧达莫(潘生丁)、阿司匹林等。

(二)预后半个世纪以来，有效抗菌药物、肾上腺皮质激素和免疫抑制药相继问世，使小儿肾病综合征的预后转归有了显著好转。5年病死率由无抗菌药物年代的60%～70%，下降到泼尼松应用年代的10%左右;免疫抑制药应用后病死率又进一步下降，尤其是微小病变型。应指出本征预后转归和激素耐药否及其病理类型密切相关。根据Habib等(1971)1～18年追踪观察，发展成慢性肾衰或死亡的病例，微小病变占7%、局灶节段性硬化占38%、膜性肾病及膜增生性肾炎分别占80%及41.5%。