皮质醇增多症

皮质醇症的发病原理

㈠医源性皮质醇症长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现，这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的，停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH，造成肾上腺皮质萎缩，一旦急骤停药，可导致一系列皮质功能不足的表现，甚至发生危象，故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

㈡垂体性双侧肾上腺皮质增生双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因：①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤，也可见于嫌色细胞瘤；②垂体无明显肿瘤，但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平，血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制，但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

㈢垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生支气管肺癌（尤其是燕麦细胞癌）、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质，具有类似ACTH的生物效应，从而引起双侧肾上腺皮质增生，故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的，口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后，病症即渐可消退。

㈣肾上腺皮质肿瘤大多为良性的肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的，不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素，反馈抑制了垂体的分泌功能，使血浆ACTH浓度降低，从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制，皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时，尿中17酮类固醇常有显著增高。

肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤，直径一般小于3～4cm，色棕黄，有完整的包膜。瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似。腺癌则常较大，鱼肉状，有浸润或蔓延到周围脏器，常有淋巴结和远处转移。细胞呈恶性细胞特征。无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生，属增生与腺瘤的中间型。患者血浆ACTH可呈降低，大剂量氟美松无抑制作用。

据统计，临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生，良性腺瘤占20～30%，恶性肾上腺腺癌占5～10%，异位ACTH分泌过多则甚为少见。

本病以女性为多见，部分病例在妊娠后发病。男女发病率比约1∶2左右。发病年龄多在15～40岁，但最小者可仅7岁，最大者62岁。成人比儿童多见，儿童患者多为癌肿。如有女性男性化或男性女性化则常提示有癌肿可能。肾上腺皮质增生和腺瘤病例的进展较慢，往往在症状出现后2～3年才就诊，而癌肿的发展则快而严重。

本病的临床表现是由于皮质醇过多而引起糖、蛋白质、脂肪、电解质代谢紊乱和多种脏器功能障碍所致。

㈠肥胖呈向心性。主要集中在头颈和躯干部。呈满月脸，红润多脂，水牛背，颈部粗短，腹部隆起如妊娠。四肢因肌萎缩反显得细嫩。病人因肌肉萎缩而感易疲乏，是与正常肥胖的不同点。

㈡多血质和紫纹皮肤萎缩菲薄，皮下毛细血管壁变薄而颜面发红，呈多血质。毛细血管脆性增加，轻微损伤易生瘀斑，尤其易发生于上臂、手背和大腿内侧等处。在腹部、腰、腋窝、股、腘窝等处可出现紫纹，其发生率达3/4。紫纹一般较宽，颜色长期不变。不仅在脂肪多的部位出现，也可发生在股内侧、腘部。

㈢疲倦、衰弱、腰背痛这往往是肌萎缩、骨质疏松的结果，以脊柱、盆骨、肋骨处尤为明显。严重者可发生病理骨折。骨质疏松引起尿钙排出增加，有时可饼发肾结石。

㈣高血压较常见。是与皮质醇促进血管紧张素原的形成和盐皮质激素引起水、钠潴留有关。

㈤毛发增多，脱发和痤疮无论男女均常有多毛现象，在女性尤为引人注目，甚至出现胡须。但常伴脱发，这可能与皮肤萎缩有关。痤疮可发生在面部、胸部、臀部和背部。

㈥性功能障碍病人常有性欲减退。男性出现阳痿，女性则有闭经、月经紊乱或减少。

㈦糖尿病多数为隐性糖尿病，表现为空腹血糖升高和糖耐量试验呈糖尿病曲线，占本病的60～90%。少数病例出现临床糖尿病症状和糖尿，称类固醇性糖尿病。患者对胰岛素治疗往往有拮抗作用。

㈧电解质代谢和酸碱平衡紊乱表现为血钠增高，血钾降低。严重者发生低钾、低氯性碱中毒。病人可因钠潴留而有浮肿。

㈨对感染抵抗力减弱病人易患化脓性细菌、真菌和某些病毒感染。且一旦发生，往往不易局限而易于扩散至全身，常形成严重的败血症和毒血症。伤口感染不易愈合。发热等机体防御反应被抑制，往往造成漏诊误诊，后果严重。躯干部的痤疮和体癣如在所选切口部位，则影响手术进行。

㈩其它症状如浮肿，肝功能损害，消化道溃疡加重或出血，精神失常等表现。

皮质醇症的诊断分三个方面：确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。

㈠确定疾病诊断主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高，小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。

小剂量氟美松试验：服用小剂量氟美松不影响尿中17羟类固醇的测定，但可反馈抑制垂体分泌ACTH。方法是连续6天测定24小时尿中17羟皮质类固醇的排出量，在第3～4天每天口服氟美松0.75mg每8小时1次。将每天测出的值在座标上标出并连成曲线。正常人用药后2天尿中17羟皮质类固醇的排出量比用药前明显减低，如其下降在一半以上则说明有明显抑制，属正常。反之降低不明显或不超过50%，则为皮质醇症。

㈡病因诊断即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生

1.蝶鞍的X线学诊断垂体肿瘤可引起视神经受压而出现颞侧偏盲。在蝶鞍X线点片上可见鞍底、鞍背骨质疏松脱钙，前后突吸收，蝶鞍扩大。分层片或cＴ则可显示更小的垂体肿瘤。这种由垂体肿瘤引起继发性肾上腺皮质增生者约占皮质醇症的10%。

2.ACTH兴奋试验肾上腺皮质增生者对ACTH的刺激仍有明显反应。其方法同小剂量氟美松试验，但在第3～4天每天由静脉滴入ACTH20u（加入5%葡萄糖液500～1000ml内，8小时滴完）。肾上腺皮质增生时，注射ACTH后2天的24小时尿17羟皮质类固醇的排出量比注射前增高50%以上，血中嗜伊红细胞计数常同时下降80～90%。肾上腺皮质增生伴有小腺瘤或结节状皮质增生时，ACTH抑制试验的反应和增生相似，但有时较弱或不明显。肾上腺皮质肿瘤时，因正常肾上腺皮质处于萎缩状态，故不起反应或反应很弱。但病程短，尤其小腺瘤或发展迅速的皮质癌，因肿瘤外的肾上腺皮质尚未萎缩，对此试验仍有较明显的反应。异源性ACTH分泌肿瘤因肿瘤大量分泌ACTH，肾上腺皮质已处于持久的高兴奋状态，故对此试验也不起反应。

3.大剂量氟美松抑制试验方法与小剂量氟美松试验相同，但第3～4天每6小时服氟美松2mg。服药后尿24小时17羟皮质类固醇排出量比服药前减少50%以上为阳性反应。异源ACTH分泌肿瘤、皮质腺瘤、皮质腺癌的分泌功能均是自主性的，对此试验均不起反应。而皮质增生者则可有明显抑制呈阳性反应。皮质增生伴小腺瘤或结节性增生者尽管ACTH兴奋试验可阳性，但大剂量氟美松却不能抑制其分泌（即兴奋得起，但抑制不下）。此时需作其它试验来区别是皮质肿瘤还是增生。

4.甲吡酮（双吡啶异丙酮、甲双吡丙酮、Su4885）试验甲吡酮抑制11β-羟化酶而使11-去氧皮质酮转变为皮质酮及11-去氧皮质醇转变成皮质醇的过程受阻，使血浆皮质醇降低，从而反馈抑制减弱，促使垂体分泌大量ACTH。血浆ACTH增高（正常值上午8～10时＜100pg/ml），11-去氧皮质醇的合成增多。11-去氧皮质醇包括在17羟及17酮皮质类固醇的测定范围内，因此尿中17羟及17酮皮质类固醇的排出量也增多。故此试验可测定垂体分泌ACTH的储备能力。皮质增生时，甲吡酮试验呈阳性反应；而皮质肿瘤时，因肿瘤自主地大量分泌皮质醇，抑制了垂体分泌ACTH的能力，甲吡酮的兴奋作用不能显示出来。而垂体腺瘤所致的皮质醇症时，垂体能自主大量分泌ACTH，故也呈阴性反应。

5.加压素试验加压素有类似CRF的作用，故可用以测定垂体分泌ACTH的储备功能。皮质增生者呈阳性反应（血ACTH及尿17羟皮质类固醇排多量均增加）。皮质肿瘤者呈阴性反应。加压素可引起冠状动脉收缩，故老年、冠心病病人不宜试用。

如ACTH、甲吡酮、加压素三个试验均呈无反应，则可能是肾上腺皮质癌；三试验均为阳性反应时，为皮质增生。

㈢定位诊断主要是肾上腺皮质肿瘤的定位，以利手术切除。但定位的同时，也常解决了病因诊断。

1.X线胸片可除外肺癌和肺转移灶。

2.静脉肾盂造影了解双肾情况。较大的肾上腺肿瘤可将患侧肾脏向下推移。

3.腹膜后充气造影由于肾上腺皮质腺瘤一般不太大，且肥胖病人腹膜后大块状脂肪组织常可导致误诊，现已少用。

4.B超方便有效。对肾上腺皮质肿瘤的定位诊断的正确率可达90%以上。

5.CT对直径0.5～1cm以上的肾上腺皮质腺瘤大多能正确定位。

6.放射性核素标记碘化胆固醇肾上腺扫描正常肾上腺显影较淡且对称，部分人不显像。皮质增生时两侧肾上腺显像对称但浓集。皮质腺瘤或腺癌则腺瘤侧肾上腺放射性浓集，对侧不显像。部分腺癌病例肿瘤显像；部分腺癌病例肿瘤不显像，可能是每单位重量的肿瘤组织为低功能性分泌激素，每单位重量的组织摄取胆固醇较少，致使放射性不浓集。本法也适用于手术后残留肾上腺组织、移植的肾上腺组织的测定和寻找迷走的肾上腺组织。

7.肾上腺血管造影引起皮质醇症的肾上腺皮质肿瘤一般较小，血供也不丰富，故一般不做肾上腺血管造影和经静脉导管采取血样测定皮质醇。但也有用选择性肾上腺动脉或静脉造影显示肾上腺皮质腺瘤的报道。凡其它方法不能定位的腺瘤，尤其是皮质腺癌、可选用肾上腺血管造影的方法明确诊断。

辅助检查:

患者血红蛋白、红细胞计数略升高，白细胞略增多，中性粒细胞百分数偏高，淋巴细胞偏低，嗜酸细胞直接计数＜50/mm3。

部分病例血钠增高，钾降低，氯降低并碱中毒。大部分病例葡萄糖耐量试验呈糖尿病曲线，部分病例空腹血糖升高或并有糖尿。血浆皮质醇的分泌有明显的昼夜变化：于清晨达最高峰（10±2.1μg/dl），以后逐渐下降，下午4时平均值约4.7±1.9μg/dl，晚上入睡前至最低水平。若每4小时测定1次血浆皮质醇浓度并标在座标上连成一曲线，应呈V型。而皮质醇症时其血浆浓度可＞30μg/dl，并失去V型的变化曲线规律。

尿中17羟皮质醇类固醇均超过正常值（正常值男性5～15mg/24h，女性4～10mg/24h）。尿中17酮类固醇可正常或略升高。如有显著增高，甚至＞50mg/24h，应注意有癌肿可能（正常值男性6～18mg/24h，女性4～13mg/24h）。