羊膜腔感染综合征

羊膜腔感染综合征(intraamniotic infectious syndrome，IAIS)是指在妊娠期和分娩期，病原微生物进入羊膜腔引起感染的总称，包括羊水、胎膜(绒毛膜、羊膜和蜕膜)、胎盘甚至子宫感染。

(一)发病原因

1.胎膜破裂 传统产科学胎膜破裂是IAIS的原因，胎膜破裂时间越长，IAIS的发生率越高，胎膜破裂或早破只是IAIS的原因。近代产科学发现胎膜破裂和IAIS互为因果关系，而且IAIS可能是胎膜破裂的主要原因。由于各种原因引起的IAIS的存在，导致胎膜破坏、宫颈扩张和子宫收缩，进而胎膜破裂，羊膜腔与阴道相同，随时间延长感染复杂而严重。

2.产科医师操作所致医源性感染 包括以各种诊断和治疗为目的羊膜腔穿刺技术、胎儿外科或宫内手术、羊膜镜和胎儿镜技术、围生期的阴道检查、肛查和阴道手术操作等。

3.孕产期生殖系统感染 主要指宫颈和阴道炎症，如常见的细菌性阴道病、真菌性阴道炎和滴虫阴道炎等。宫颈或阴道内细菌，上行通过破裂或未破裂的羊膜，到达羊膜腔，在羊膜腔内进一步繁殖，引起严重感染。

4.绒毛膜羊膜炎 通常孕妇于妊娠前合并亚临床的慢性子宫内膜炎，孕期炎症累及胎盘和胎膜，进一步扩散到羊膜和羊膜腔。

(二)发病机制

IAIS的特点是细菌性炎症或病原微生物引起的炎症，其致病机制和对母儿的影响均来自细菌和细菌引起的炎症反应过程。

1.细菌和细菌产物 细菌本身的不断生长、分裂和扩散，细菌因各种原因死亡裂解，细菌本身和细菌的各种裂解和代谢产物如内毒素或外毒素都能直接或间接对孕妇和胎儿造成各种损害。

2.炎症反应

(1)高热或发热：发热是各种炎症的重要特征，IAIS的发热除对孕妇产生各种影响外，不要忘记发热对胎儿的影响。发热甚至高热会引起胎儿严重的水电解质紊乱或严重的中枢神经系统损害。

(2)血管反应：炎症的定义是活体组织的血管对各种刺激的反应，血管反应是各种炎症的中心，包括血管壁本身和血管内的血液成分发生的各种反应。胎盘部位的血管反应对于妊娠的影响至关重要，直接涉及到胎盘功能。胎盘部位的血管反应主要有充血、水肿、渗出、出血、血栓形成，血栓和各种变性和坏死组织的机化、钙化、坏死、纤维化等。这些改变都能使胎盘的物质交换功能下降，造成胎儿窘迫。

(3)免疫功能异常：细菌性炎症可以激发人体的免疫系统，包括非特异性细胞和体液免疫，特异性细胞和体液免疫功能。免疫功能的适度增加主要为提高机体的抵抗力，但免疫机制的介导也是造成各种炎症损伤特别是胎盘损伤的重要机制。炎症细胞如白细胞释放的蛋白酶类物质如：MMP8和MMP9等可以破坏胎膜的正常组织结构，容易发生胎膜早破。另外免疫系统的细胞和细胞因子的变化是目前检测亚临床IAIS的重要方法，包括IL-6，IL-8，GCSF和TNF-等。

(4)炎症介质：炎症反应过程中有激肽缓激肽系统、凝血和抗凝血系统以及花生四烯酸系统的参与，其中花生四烯酸系统产生的前列腺素对产科意义重大。近些年的研究发现PGE2和PGF2可以引起强烈宫缩，子宫颈口扩张，宫缩抑制剂难以控制。

(5)细菌性炎症过程中的细菌，细菌代谢或裂解产物，炎症反应的细胞、因子和介质，可能通过胎儿的呼吸系统、消化系统、皮肤和脐带进入胎儿体内，引起各种反应。

(一)治疗

1.抗生素的应用 根据细菌培养结果选用对细菌敏感的抗生素，但在使用抗生素前，要考虑到各种抗菌药物的孕期使用的安全性及药学变化。在培养结果没有出来时可以选用毒性低、抗菌谱广且易穿过胎盘的抗生素，同时兼顾到厌氧菌的感染，如氨苄西林、林可霉素、克林霉素及甲硝唑等。抗生素对于较少新生儿感染有帮助，但是否能改善羊膜腔感染为生儿预后尚无定论。

2.及时终止妊娠 孕34周以后发生的羊膜腔感染要尽快终止妊娠，终止妊娠方案实施期间给予足量的抗生素治疗。至于不到34周发生的羊膜腔感染综合征，也宜及时早终止妊娠，宫内感染的时间越长，则胎儿宫内死亡的危险性越大，产后新生儿败血症及母亲产褥期感染的危险性越大，但若孕龄过小胎儿娩出不易成活，可适用采用保守治疗，给予抗生素的同时密切观察胎心及孕妇血白细胞数及分类计数的变化。若有威胁母儿安全的可能性时，则宜及时终止妊娠。终止妊娠的方式根据有无产科指征选择使用，若短期不能经阴道分娩可采用剖宫产分娩。阴道分娩时产程中注意胎心变化，有无胎心宫内感染或窘迫的发生。目前随着抗生素的使用，腹膜外剖宫产的并发症也并不比常规剖宫产低，因而并不常规推荐使用之。

3.后处理 羊膜腔感染者产后要对新生儿做咽拭、外耳拭、鼻拭培养及脐血培养，以便及早治疗新生儿可能出现的败血症。滴抗生素眼药水以预防或治疗眼炎。针对孕妇出现的盆腔炎及泌尿道感染，给予相应的抗感染治疗。

4.临床型IAIS的治疗 IAIS的处理很复杂，需要结合孕周、感染的范围、感染的种类、孕妇的全身状况、胎儿的一般状况、胎盘功能、就诊医院的医疗条件和水平和其他多种因素，总之IAIS的处理应该遵循个体化原则。

抗生素的应用已经得到肯定，原则是早期、敏感、可穿过胎盘、对胎儿毒性作用低和敏感抗生素。通常首选青霉素，可以加用氨基糖苷类抗生素;酌情选用头孢类抗生素;红霉素和克林霉素也可以选用;甲硝唑的全身应用对胎儿的毒副作用尚不明确，必要时可以短期应用;四环素、链霉素和氯霉素禁忌。

如果需要剖宫产，对于剖宫产的术式观点不一，最好行腹膜外剖宫产。

5.亚临床型IAIS 亚临床型IAIS的治疗方案通常以抗生素治疗为基础的保守治疗方案，必要时可以加用宫缩抑制剂。

目前相关的研究很多，但结论不一致，效果不肯定，目前尚无统一方案。

(二)预后

近年来有关羊膜腔感染综合征对母儿的影响研究较多。根据有无临床症状，可将羊膜腔感染综合征分为临床羊膜腔感染综合征和亚临床羊膜腔感染综合征。后者是指有组织学证据，或有细菌学证据表明有绒毛膜羊膜炎，或羊水细菌培养阳性，但临床上无明显临床症状。de Felice等研究483例羊膜腔感染综合征的孕妇，发现单纯即使是亚临床型的羊膜腔感染综合征，与正常孕妇相比，其新生儿发生颅内病变(如颅内出血、脑室软化等)的几率要高2.7～3.5倍，新生儿发生抽搐的危险性要高2.3倍。Rao等发现急性绒毛膜羊膜炎的孕妇发生胎儿胎粪吸入综合征的危险性，较无绒毛膜羊膜炎的孕妇发生胎儿胎粪吸入的危险性要大，同时发生新生儿肺透明膜病(又称新生儿呼吸窘迫综合征)、新生儿败血症及新生儿需要进入重症监护病房的可能性均增加。不同的孕周，发生羊膜腔感染综合征对胎儿危害的大小可能有差别，通常发生羊膜腔感染综合征的时间越早，则危害越严重。这种危害的严重性与羊水中是否有各种细菌产生的各种细胞因子也有密切关系。Hitti等研究发现，有羊膜腔感染综合征若同时伴有羊水中肿瘤坏死因子及IL-6升高者，比单纯羊膜腔感染综合征而无细胞因子升高者，发生胎儿宫内死亡的几率要高。同时其新生儿发生肺透明膜病、脑室内出血、新生儿坏死性小肠炎和多器官功能障碍的危险性，较正常新生儿要高2～3倍。宫内感染发生后，单核细胞释放IL-1及TNF，这2种因子增加后可使细菌产物如内毒素及其他细胞因子产生增加，使胎儿血脑屏障的通透性增加。进一步使胎儿神经胶质细胞产生IL-1、IL-6及TNF-。而TNF-对少突胶质细胞有直接细胞毒性作用。有人发现有脑室软化者血中IL-1、IL-6及TNF-升高的病人可达80%，而无脑室软化者上述因子升高的病例只有18%。另外，羊膜腔感染综合征患者发生早产的机会也较多，尤其是在孕30周前患羊膜腔感染综合征，则更易发生早产甚至是流产。因而相应地发生新生儿肺发育不完善而致新生儿肺透明膜病的发生率增加。Jobe认为羊膜腔感染综合征发生后，羊水内炎性介质增加，如白IL-1及细菌内毒素等均增加，一方面可以增加胎儿肺炎的发生率，但同时可以促进胎儿肺发育完善。这是因为胎肺也是炎性介质作用的靶器官，因而产后因大脑损伤以及其他部位的炎性损害，最终可以引起支气管及肺发育不良。另一方面，宫内某些炎性介质可以促进胎儿肺发育，是因为羊水中的IL-1可以通过增加肺表面活性蛋白mRNA的表达，增加肺泡表面活性物质的合成，同时增加表面活性脂质，改善早产儿的肺的压力-容积曲线。

1.早产与羊膜腔感染综合征之间的关系 正常宫颈黏液中含有IgG，对下生殖道细菌的上行感染构成第1道防线。宫颈长度越短，则宫颈外口距胎膜越近，这时宫颈黏液量也就越少，下生殖道细菌的上行感染就随之发生。有人用宫颈长度联合宫颈黏液中胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin，FFN)能比较准确地预测自然早产的发生，同时对产褥期感染也有较好的预测价值。同时与绒毛膜羊膜炎及新生儿败血症也有密切关系。提示早产与感染本身就有密切的关系。

尽管近年来围生医学取得了较大的进展，但仍有70%以上的围生儿死亡与早产有关，目前早产的发生率大，为7%～11%，其中有胎膜早破的病例占80%，另20%则为其他母儿原因引起。早在1940年就有人注意到给怀孕动物注射细菌内毒素，可引起动物流产及早产。临床或亚临床型的绒毛膜羊膜炎，无论是羊水培养有无病原体生长，羊水中IL-6都是增加的。因而有人认为羊膜腔感染综合征是早产的原因。有研究表明10%～40%的早产者其羊膜腔培养为阳性(平均为13%)，培养出的病原体多数为梭形杆菌属。羊膜腔感染综合征引起早产的原因，可能与羊膜腔感染综合征时羊膜及绒毛膜有炎性细胞浸润，以及各种病原体产生的内毒素可以刺激炎性细胞产生各种细胞因子。如单核细胞产生的细胞因子，使得羊水中的IL-6及TNF升高，IL-6及TNF水平过高又可以刺激人绒毛膜及蜕膜释放前列腺素，从而诱发分娩发生。这同时也说明IL-6和TNF可以作为宫内有无感染的一个标志物。有人给269例择期剖宫产的孕妇行羊水穿刺，发现自然分娩的孕妇羊水中IL-6的水平，较择期剖宫产的孕妇羊水中IL-6水平要高7倍以上。也有作者发现自然早产者羊水中IL-6水平较高，且孕龄越小则IL-6水平越高。另外，IL-6还可以直接促进子宫平滑肌细胞合成前列腺素，从而使分娩发生。另外，羊膜腔感染综合征胎膜因有炎症反应，因而易发生胎膜早破，最后引起早产。说明早产与羊膜腔感染综合征之间可能互为因果关系。感染的来源可以是下生殖道如宫颈及阴道的病原微生物，也可来自宫内的直接感染，如各种需氧菌及厌氧菌、沙眼衣原体、支原体、巨细胞病毒及风疹病毒等。

2.胎膜早破与羊膜腔感染综合征的关系 羊膜腔感染综合征发生后，宫内胚胎组织物有炎症反应，炎性细胞分泌炎性介质引起早产的同时，也可产生多种酶，如白细胞弹性蛋白水解酶及金属蛋白酶，这些酶对羊膜的胶原成分有消化和溶解作用，因而发生羊膜腔感染综合征时容易发生胎膜早破。反之，发生胎膜早破后下生殖道内细菌很容易穿过宫颈黏液栓上行而发生宫内感染。总之，羊膜腔感染综合征与胎膜早破之间也是互为因果关系。

3.流产及胎死宫内 严重的宫内感染引起分娩发动较易理解。有人研究发现即使是轻微的或慢性感染，发生流产及胎死宫内的危险性较正常妊娠也要高。Boyd及其同事，研究了1993～2000年2家医院45例有病理检查且无遗传缺陷的病例，发现其中31例为早期妊娠，23例有慢性绒毛膜羊膜炎;5例为中期妊娠，3例有慢性绒毛膜羊膜炎;9例为晚期妊娠，5例有慢性绒毛膜羊膜炎。总的围生儿病死率为770，只有18%的病例其妊娠孕龄达到足月;其中有19例患者发生反复流产达3次或3次以上;5例有严重的胎儿宫内生长受限。Segal报道1例带节育环受孕有白色念珠菌感染，胎儿于妊娠18周宫内死亡。

4.胎儿宫内发育迟缓 Willians等研究了2579例有组织学证据的绒毛膜羊膜炎的孕产妇，同时有7732例无羊膜腔感染证据的孕产妇作为对照组，发现有羊膜腔感染综合征的孕产妇，胎儿及新生儿的生长发育较正常孕产妇的要差，尤其是在孕28～32周时，这种差别最大。胎儿出生体重与胎盘重量之比也是有羊膜腔感染综合征者要低。有人研究发现自然分娩者胎儿体重1000g者，羊膜腔感染综合征的发生率高达83%。

1.主要是针对易引起羊膜腔感染的高危因素进行预防 首先是胎膜早破的处理。目前多主张破膜12h则预防性使用抗生素，也有主张一旦有胎膜早破则就开始预防性使用抗生素治疗。当胎膜早破估计胎儿成熟(多数孕龄达到34周者胎肺即已成熟)，宜及早终止妊娠。胎膜早破后大约有70%的孕妇在24h内自然发动分娩。若24h仍无宫缩，应使用缩宫素静脉滴注引产。也有人主张破膜后12h以上仍未临产，则阴道穹隆置米索前列醇，可使分娩提前发动而不增加剖宫产率及缩宫素的使用和羊膜腔感染的发生。若破膜时孕龄34周，为保证胎儿在宫外能存活，则宜用期待疗法，期待治疗期间，促胎肺成熟与预防感染同时进行，有关促胎肺成熟时使用皮质激素是否增加宫内感染机会，目前尚不明了，但无论如何，胎肺不成熟可致新生儿肺透明膜病的危害比可能的宫内感染更为严重。因而，目前仍主张孕28～34周破膜时，常规使用地塞米松或倍他米松促胎肺成熟。至于孕周28周的胎膜早破，多主张积极引产，以免期待时间过长而发生宫内感染。值得注意的是期待时间过长，尽管预防性使用抗生素可以减少宫内感染，但对改善围生儿预后不良的作用并不大。

2.治疗无症状性菌尿 无症状性菌尿是孕期常见的泌尿道感染，有3%～10%孕妇曾患过无症状性菌尿，其发生率与种族、孕产次及社会地位有关。无症状性菌尿患者有30%～50%发展为肾盂肾炎。新近有一项汇总分析表明，孕期无症状性菌尿患者发生早产及低体重儿的危险性较大。同时也发现无症状性菌尿与宫内感染有密切关系。因此，积极治疗无症状性菌尿可以减少宫内感染的发生。

3.积极处理滞产，产程中注意各种操作的消毒清洁工作，增强无菌意识 产程中避免过多的肛查及阴道检查。通常在产程中肛查不要超过10次。

4.治疗孕妇全身感染性疾病 有人报道，孕妇患肺炎链球菌性大叶性肺炎时，新生儿死亡后肺内虽无炎性病理改变，但肺组织培养出肺炎链球菌。通常，各种病原体血症可以经血行播散，传输到宫内，引起宫内感染，孕妇患感染性疾病时，包括各种特异性和非特异性感染，经积极治疗后可以降低胎儿宫内感染的机会。积极治疗孕期泌尿道感染，以减少相应并发症的发生。

5.预防胎儿宫内感染TORCH，做好卫生宣教工作 必要时进行育龄妇女相应的预防接种。

6.治疗细菌性阴道病 细菌性阴道病时，阴道分泌物性质发生改变，阴道内乳酸杆菌减少，而与细菌性阴道病有关的细菌增加，革兰阴性细菌及厌氧菌如加德纳菌、动弯杆菌及消化链球菌和支原体及衣原体等。孕期细菌性阴道病的发生率估计在16%左右，是孕妇阴道分泌物异常的常见原因。但也有近一半细菌性阴道病患者无症状。有很多研究都提示细菌性阴道病与宫内感染有密切关系。甚至有人认为下生殖道的细菌感染是上生殖道感染的一个标志。引起细菌性阴道病的病原体可以穿过宫颈管的黏液栓，穿过完整的胎膜引起羊膜腔感染。细菌性阴道病患者阴道内细菌内毒素及蛋白溶解酶、黏蛋白酶、唾液酸酶、IgA蛋白溶解酶和磷脂酶均增加。这些细胞因子的增加均与宫内感染的发生有密切关系。有人发现有细菌性阴道病病史的患者，剖宫产时发生的绒毛膜羊膜炎及产后子宫内膜炎的发生率，较无细菌性阴道病病史的患者要高4倍。因此，积极治疗孕期细菌性阴道病对于减少宫内感染的发生有重要意义。