骨纤维结构不良

概述 骨纤维结构不良(fibrous dysplasia，FD)是一组以骨纤维变性为特征的类肿瘤疾患，约占类肿瘤疾病的7%，病理表现为正常骨组织及骨髓被大量增生的纤维组织所替代，在纤维组织内有结构不良的骨小梁，病变导致骨质破坏，降低骨骼的坚固性，容易发生病理性骨折。本病多发于10%,30岁青少年，其一直被认为是儿童相对常见的良性疾病，可发生于全身任何骨骼，既可单发，也可多发，单发性骨病损多位于股骨、胫骨、肋骨，多发性病损常偏一侧肢体，也可波及颅骨、肋骨、骨盆，多发者术后复发率高，单发性病例一般不易复发，人体的其他组织及器官也可受累。诊断思路 1．病史要点 骨纤维结构不良通常无自主症状，多在X线检查时无意间发现。但病理性骨折常会发生于负重骨病灶部，延迟愈合、不愈合常为其难治性并发症。临床表现复杂多样，可表现为单发性FD、多发性PD和McCune-Albright综合征(MAS)。长期以来，关于FD的病因及治疗始终处于争论之中。 2．查体要点最常见的症状是骨病损，大多数早期病变可存在多年而无症状，继而出现疼痛、功能障碍、畸形或病理性骨折。有报道多达2／3的病例发生病理性骨折，近半数有多次骨折病史。在颅面骨受累时，常出现畸形或肿块，如颜面不对称、上颚突起等；也可有神经受压表现，如视力、听力下降甚至丧失、内耳功能障碍以及脑组织受压症状等。脊椎骨受累首发症状多为局部疼痛，较多累及椎体及椎弓根，严重者可有神经压迫症状。累及肋骨时，表现为胸部不对称，局限性突起。四肢长骨受侵，尤其是多发性病损，呈膨胀弯曲畸形，是由于骨骼可承受应力下降且易致骨折，股骨上段牧羊者手杖畸形即是多次骨折及短缩的结果。掌跖骨受侵者，肢端隆起。McCune-Albright综合征患者常有皮肤色素沉着，即牛奶咖啡样损害。其特点是散在分布于腰骶部、臀、大腿等处，多偏于患侧且以中线为界。为一处或多处点片状大小不等的深黄色或黄棕色皮斑，边界不规则，时呈齿状，组织结构与正常皮肤相似。性腺功能亢进，性早熟，以异常增高的性激素伴随低水平或难以检测到的促性腺激素为特征。性早熟在患有MAS的女孩中经常是最早的临床表现，其特征性表现为5岁以下女孩乳房发育和(或)阴道流血。性激素的分泌与卵泡成熟或排卵无关，且患者常丧失生育能力。生长激素和血催乳素增高在MAS患者中比较常见，一些患者有肢端肥大症和乳溢症状，儿童及青少年的巨人症也有报道。也可见自发性甲状腺结节和甲状腺功能亢进。多骨广泛病变、皮肤色素沉着(牛奶咖啡样损害)合并内分泌异常(性早熟)者，称为MAS。病程发展在发育期较快，成年后较慢，且病变趋于稳定，一般不会出现新的病损。据报道，有的病例的所有病变在18岁时消失，但旧病损造成骨质脆弱，可引起负重骨畸形。有报道示FD患者0.4%～0.5%发生恶变，男性及多发性FD患者发生恶变的概率较高，依次为骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、骨巨细胞瘤，肉瘤样变预后较差。

辅助检查 (1)X线检查：病变位于髓腔，呈膨胀性溶骨性改变，为磨砂玻璃状，可见不规则的钙化，皮质变薄，厚薄不一，可弯曲变形，呈鸡蛋壳样。病变周围界限清楚，无骨膜反应，其间可见一锐利透光线横过骨病损区。单发性病灶分局限性和广泛性两种，局限性病变限于一处，位于长骨干者常发生于干骺端，广泛性常侵犯长骨的一端或大部分。 多发性者常侵犯邻近数个骨骼，各骨病变呈不同表现，骨骼病变为较大的多囊状溶骨，内有骨纹理，四肢长骨为髓腔宽窄不等，皮质骨变薄而扩张，髓腔内正常骨纹理消失，呈磨砂玻璃样变，有的部分有囊状改变，常并发骨的弯曲变形或病理性骨折，但移位较少。 (2)单光子发射CT(SPECT)在病变的定位中发挥一定作用。放射性核素检查通常可以发现受累区域的摄取增强，这对于确定病变的范围很有帮助。MRI发现液一液平面是囊性变的特征性表现。FD一般局限于骨内，但是其癌变后侵及周围软组织，CT和MRI可以显示骨外肿瘤的生长，并提示癌变。 (3)实验室检查：血、尿常规和血钙、磷正常，部分患者碱性磷酸酶可增高。 (4)病理：术中大体检查见受累骨呈膨胀性，皮质变薄，外有完整包膜，有时可见囊性变，囊内含有浆液，病理表现因病例或同一病例病灶内成分不同而异。镜下见病灶内的基本改变为正常骨髓组织被增生的纤维组织替代，其中可有化生的编织骨，基质内纤维排列紊乱，有的病灶可见大量的破骨细胞。

鉴别诊断 (1)骨纤维异常增殖症：过去国内外不少学者认为骨纤维结构不良和骨纤维异常增殖症为同一疾病的不同表现。目前已明确两者为独立的两个疾病。两者鉴别点如下：前者绝大部分发生在胫骨中段，其他部位罕见，后者则在四肢长骨均可发生；在发病年龄上，前者多见于青少年，而后者可见于各个年龄段。X线表现，前者病灶一般为偏心性，位于长骨一侧皮质(胫骨前侧皮质多见)，边界清楚，可有硬化，而后者病灶在骨髓腔内，边界不清。最后鉴别需病理检查确定，前者由纤维组织和成熟的骨小梁构成，成熟骨和编织骨可同时存在，最具特征的是骨小梁周边有骨母细胞排列；而后者由纤维组织及其所化生的编织骨组成，没有骨母细胞。 (2)长骨成釉细胞瘤：在临床、影像学和病理表现上很相似，而且因为前者为良性肿瘤，后者为恶性肿瘤且大多数病例需广泛切除，所以需要重点相鉴别。主要通过病理相鉴别，前者缺少类上皮细胞，在免疫组织化学染色中，后者在上皮细胞岛的基质中含有细胞角蛋白l4(CK14)。

治疗方法 1．保守治疗对于保守治疗国外研究较多的是二膦酸盐化合物，二膦酸盐主要作用是通过破骨细胞抑制骨吸收，具体作用机制不详。二膦酸盐分子结构中p-c-p基团偕位相连与自然存在的焦磷酸盐p-o-p类似，后者在骨基质中与钙结合形成羟基磷灰石，焦磷酸盐可防止钙、磷结晶的溶解，然而p-o-p中氧原子被碳原子替代后，所形成的化合物与钙结晶的亲和力大大增强，且不易被降解。与碳原子结合的还有两侧链R1、R2，这两条链是决定化特性与生物效应的基础，R1主要参与二膦酸盐与骨矿化基质结合的作用，R2可能与二膦酸盐生物活性有关。因此，人们通过改变碳链长度及与碳原子连接基团，从而引起理化性质与生物特性的改变。帕米膦酸钠(pamidronate)是第二代二膦酸盐化合物，临床上应用其治疗骨纤维结构不良，能显著减轻骨痛，通过对血浆中的碱性磷酸酶活性及尿中羟脯氨酸含量检测表明溶骨性改变减缓，影像学上可见骨密度增加，但原来病灶并未愈合，并有少数少儿患者出现一过性加重。 2．手术治疗外科对骨纤维结构不良主要是对症治疗，大部分针对病理性骨折，但不论自体骨或异体骨移植，容易发生移植骨再吸收现象。常用的手术方法是瘤腔彻底刮除+石炭酸灭活+植骨。应根据年龄选择不同的治疗方案，据报道年龄低于10岁的患者行病灶刮除其复发率很高，接近100%，且广泛切除会带来较多的并发症，但10岁以上的患者手术治疗后往往没有复发，且侵袭性的病变在青春期后均变得稳定，不再发展。因此建议，不满10岁的患者在局部病变组织活检确诊后，应尽量采取保守治疗，严密观察。超过10岁的患者则行手术治疗，主要有病灶刮除、骨腔壁灭活、节段性切除，为恢复骨骼结构和功能可采自体骨、异体骨或人工骨移植等方法。 国外Lee等通过对16例采取不同方法手术治疗的骨纤维结构不良患者进行随访研究，得出结论为骨膜外切除复发率低，并考虑到有越来越多的研究表明骨纤维结构不良和成釉细胞瘤有联系，成釉细胞瘤为低度恶性肿瘤，需手术切除治疗且手术效果较好，所以推荐对所有骨纤维结构不良患者可采取骨膜外切除治疗，对肿物较大的病例采取节段性切除和结构重建。 3．治疗流程(图29-11)

最新进展 骨纤维结构不良以往认为是一种骨肿瘤样病损，但Cohen认为病灶进行性增大，实质是由带有GNAS1基因突变的成纤维样骨细胞异常增生和分化不良造成，因此，建议将本病分类为非囊性良性骨肿瘤。本病预后较好，但易导致畸形，4%的MAS及0.5%FD发展为骨肉瘤，国内报道的恶变率较国外要高，FD的自然恶变率为3.4%，放射治疗能显著增加癌变率。本病的发病机制不详，而且中国人与外国人发病率差别很大，Stanton用激素在体外能促使病变组织正常成骨，认为是通过降低IL-6水平的原因，但激素类药的副作用很大，IL-6又是全身性的细胞因子，对多种生理功能的调节起重要作用，而且在体内又有许多因素参与致病过程。不过随着对本病认识的深入，新的治疗方案可能会建立，如Bianco认为GNAS1基因突变导致一组病变，可以通过此机制针对病因进行基因治疗，目前的基因治疗本身还很不成熟，不过相信这是一个好途径。

诊断标准 (1)起病隐匿，生长缓慢。 (2)X线表现为长管骨磨砂玻璃样和基质层片状表现，病损周围组织结构表现正常。股骨近端的反复骨折愈合形成典型的牧羊人拐杖征。多发性侵犯数骨者，常常侵犯邻近数个骨骼。各骨病变呈不同表现，骨骼病变为较大的多囊状溶骨，内有骨纹理；四肢长骨为髓腔宽窄不等；皮质骨变薄而扩张，髓腔内正常骨纹理消失，呈磨砂玻璃样变，有的部分有囊状改变，常并发骨的弯曲变形或病理性骨折，但移位较少。 (3)多发于10～30岁青少年，多发于儿童。 (4)多骨广泛病变，皮肤色素沉着(牛奶咖啡样损害)，可合并内分泌异常(性早熟)。 (5)最后诊断还要依赖手术后病理检查。诊断流程 诊断流程(图29-10)