动脉粥样硬化

动脉粥样硬化，是严重危害人类健康的常见病，是最常见、最重要的动脉硬化类型。动脉内膜有脂质沉积，并伴平滑肌细胞(SMC)和结缔组织增生，因而在内膜上形成纤维斑块，致使血管壁增厚、变硬、管腔狭窄。后来斑块内沉积大量脂质的结缔组织发生坏死而形成粥样物质，故称为动脉粥样硬化。病变主要累及大、中型动脉，即主动脉及其主要分支（脑、肾、四肢动脉及冠状动脉等）。病因及发病机理至今尚未完全明了，但一致公认高脂血症、吸烟、高血压是引起本病的主要风险因子。病变常始于儿童时期，进展缓慢。早期防治，病变尚可逆转。相当多数人至中老年期，病变进展至粥样斑块期导致动脉管腔明显狭窄，甚至堵塞，引起脏器缺血时始产生症状。本病严重地影响中老年人的生活和工作，是老年人死亡的主要原因之一。

血浆中脂质包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和非酯化脂肪酸。非水溶性脂质，在血液中需与蛋白质结合成脂蛋白才能进行转运。脂蛋白包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL或称前β-脂蛋白)、 低密度脂蛋白（LDL或称β-脂蛋白）、高密度脂蛋白（HDL或称 α-脂蛋白）。各种脂蛋白含不同比例的胆固醇、甘油三酯、磷脂。血浆中 LDL－胆固醇的含量与动脉粥样硬化的发生呈正相关； HDL可促进胆固醇代谢，有抗动脉粥样硬化作用，故其含量与动脉粥样硬化的发生呈负相关。血脂增高可因遗传因素（如家族性高脂血症）或代谢疾病（如类脂性肾病、甲状腺功能低下等）引起，也可由长期高脂膳食引起。高脂血症可分为五型，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型者易患动脉粥样硬化。

此说基于高脂血症与本病的因果关系。实险研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁SMC增生，并形成斑块。Anitschkow(1925)的浸润学说、R?ssle(1943)的渗入学说，以及Doerr(1963)的灌注学说都是在这样的事实基础上建立的。

认为本病的九一与脂质代谢失常密切相关，其本质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应。本病的主要病理变化是动脉壁出现楼板样斑块，而胆固醇和胆固醇酯则是构成粥样斑块的主要成分。虽然动脉壁也能合成胆固醇和其他脂质，但近年来对动脉壁和内皮细胞的生理和病理研究以及对粥样硬化病变的组织化学和免疫化学检查的结果，证实粥样斑块中的脂质主要来自血浆。血浆中的胆固醇、甘油三酯和磷脂等是与载脂蛋白结合成脂蛋白而溶解、运转的。LDL含胆固醇和胆固醇酯最多，VLDL含甘油三酯最多，HDL含蛋白最多，血浆中增高的脂质即以LDL和VLDL或经动脉内膜表面脂蛋白脂酶的作用而分解成残片的形式从下述途径侵入动脉壁：①内皮细胞直接吞饮；②透过内皮细胞间隙；③经由内皮细胞的LDL受体；④通过受损后通透性增加的内皮细胞；⑤通过因内皮细胞缺失而直接暴露在血流的内膜下组织。脂蛋白进到中膜后，堆积在平滑肌细胞间、胶原和弹力纤维上，引起平滑肌细胞增生，平滑肌细胞和来自血液的单核细胞吞噬大量脂质成为泡沫细胞；脂蛋白又降解而释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他脂质，LDL还与动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性沉淀，都能刺激纤维组织增生。所有这些合在一起就形成粥样斑块。

脂蛋白中的HDL可将胆固醇送到肝脏分解、抑制细胞摄入LDL和抑制平滑肌细胞的增生，因而被认为有抗动脉粥样硬化的作用。脂质经过氧化作用而产生的脂质过氧化物，有细胞毒性，损伤细胞膜，促进动脉粥样硬化的形成。

此学说为EP Benditt和JMBenditt(1973)所提出，认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC产生子代细胞，迁移入内膜，分裂增生而形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。此起突变的原因可能是化学致突变物或病毒，其根据是，若女性的二倍体强胞核中X染色体的任一个基因是杂合子，机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成（镶嵌性）。目前以6－磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）作为检测这两个等位基因的标记物。G-6-PD有两上异构体（A及B）。若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞，则这种病变与正常组织含有两个表型相反，仅含有一个表型的G-6-PD。Benditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现，斑块由产生一种表型的G-6-PD的SMC组成，而正常动脉壁则由两种表型的G-6-PD的SMC混合组成。因此认为这些病变是单克隆来源。

此说为Ross(1976)所提出，1986年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径：①各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子（growthfactor，GF），并吸引单核细胞粘附于内皮。单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放血小板源性生长因子（PDGF）样生长因子。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起血小板粘附。这样，血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生。增生病灶内的SMC也可分泌PDGF样生长因子。②内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞更新增加，并产生生长因子，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。

动脉粥样硬化的炎症学说：损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。

Brown和Goldstein(1973)首先发现人纤维母细胞有LDL受体。已知，该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆LDL与LDL受体结合后，聚集成簇，被内吞入细胞，并与溶酶体融合。在溶酶体酶的作用下，LDL中的apo B100被水解为氨基酸，胆固醇酯被水解为游离胆固醇及脂肪酸，前者通过以下途径调节细胞的胆固醇代谢：①抑制内质网的HMG CoA还原酶而抑制细胞本身胆固醇合成；②在转录水平上抑制细胞LDL受体蛋白质的合成；③激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）活性，使游离胆固醇酯化而储存于胞浆内。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病，患者由于细胞表面LDL受体功能缺陷而导致血浆LDL水平极度升高。患者多在早年发生冠心病而死亡。

前者认为本病开始于局部凝血机制亢进，动脉内膜表面血栓形成，以后血栓被增生的内皮细胞所覆盖而并入动脉壁，血栓中的血小板和白细胞崩解而释出脂质和其他活性物质，逐渐形成粥样斑块。后者认为本病开始于动脉内膜损伤，血小板活化因子（PAF）增多，血小板在该处粘附继而聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。血小板聚集后释出一些活性物质。其中血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）能对抗血管壁合成的前列环素（prostacycline，PGI2）所具有的使血小板解聚和血管扩张的作用，而促进血小板进一步聚集和血管收缩；血小板源生长因子（platelet derived growth factor）可刺激平滑肌的细胞增生、收缩并向内膜游移；5-羟色胺和纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor）可刺激纤维母细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增生，肾上腺素和二磷酸腺苷可促使血小板进一步聚集：第Ⅷ因子使血小板进一步粘附；血小板第4因子（platelet factor4）可使血管收缩；纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）使血栓的溶解受到抑制。这些物质使内皮细胞进一步损伤，从而导致LDL、纤维蛋白原进入内膜和内膜下；使单核细胞聚集于内膜，发展成为泡沫细胞；使平滑肌细胞增生，移入内膜，吞噬脂质；并使内皮细胞增殖。都有利于粥样硬化的形成。

亦即单元性繁殖学说。认为动脉粥样硬化的每一个病灶都来源于一个单一平滑肌细胞的增殖，这个细胞是以后增生成许多细胞的始祖。在一些因子如血小板源生长因子、内皮细胞源生长因子、单核细胞源生长因子、LDL，可能还有病毒的作用下不断增殖并吞噬脂质，因而类似于良性肿瘤，并形成动脉粥样硬化。虽然通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶的测定，发现绝大多数病变动脉壁纤维斑块中只含有一种G6PD同工酶，显示纤维斑块的单克隆特性。但也有认为病变的单酶表现型并不一定意味着此病变的起源是克隆性的，也有可能来源于含有同一同工酶的多个细胞，然而由于不断重复的细胞死亡和生长，使测定结果显示单酶表现型。事实上将粥样斑块内的平滑肌细胞进行培养，还未显示出这些细胞会像肿瘤一样无限增殖。

与发病有关的其他机理尚有神经、内分泌的变化，动脉壁基质内酸性蛋白多糖质和量的改变（硫酸皮肤素增多，而硫酸软骨素A和C减少），动脉壁酶活性的降低等。这些情况可通过影响血管运动、脂质代谢、血管壁的合成代谢等而有利于粥样硬化病变的形成。

本病主要累及弹力型和肌型动脉，如主动脉、髂动脉、股动脉、冠状动脉、肾动脉及主动脉其他分支。病变常位于血管分支开口的内侧，或血管固定于周围组织的部位，根据粥样硬化的病变程度和发展过程可分为脂纹期、纤维斑块期和粥样斑块期。多数学者认为，脂纹是病变的最早期变化，为动脉内膜表面平坦或稍隆起变厚的斑纹，一般长约1～2mm，常见于儿童甚至婴儿，此期病变对机体无影响，当致病因素消除后，脂纹可消退。若疾病继续，脂纹周围特别是其表面结缔组织增生，即形成突出于内膜表面的纤维斑块，斑块深层含有脂质。纤维斑块可见于15～20岁以后的青年及中老年，若致病因素去除，纤维斑块亦有可能逆转成脂纹，甚至内膜可变正常。但若疾病继续进展，结缔组织增生，深层富含脂质的结缔组织及SMC坏死，形成粥样物质，表面为结缔组织覆盖，从而形成粥样斑块。粥样斑内可能出血，表面可形成溃疡或血栓，进而血肿机化、钙化，以致斑块加大，突向管腔，最终导致管腔狭窄，甚至完全堵塞。粥样硬化斑块为不可逆的病变。

主动脉病变虽很严重，但因其管径粗，常不引起血流障碍，尽管内膜粗糙，但由于血流急速，不易形成继发血栓。病变严重处，可形成动脉瘤，偶见动脉瘤破裂发生致命性大出血。主动脉根部的瘤样扩张可累及主动脉瓣及瓣环而引起主动脉瓣膜病。

冠状动脉易发生粥样硬化，可累及一支或多支冠状动脉，病变可以是局限性或弥漫性。当管腔面积狭窄达50％以上时，能引起心绞痛。管腔突然完全堵塞而侧支循环又不良时，可引起急性心肌梗死。冠状动脉病变广泛，长期慢性缺血，营养不良，心肌可发生萎缩、间质增生，称为心肌硬化，或称缺血性心肌病，患者可出现充血性心力衰竭。

脑动脉粥样硬化一般发生在40岁以后，常继发脑血栓形成。不少患者由于形成动脉瘤而引起脑出血。病变严重者可发生脑软化。

肾动脉粥样硬化相对较少，病变如在肾动脉开口处，肾缺血可引起肾组织萎缩，间质纤维组织增生，严重者肾脏明显缩小，称动脉粥样硬化固缩肾，患者出现慢性肾功能衰竭。

四肢动脉粥样硬化，常以下肢动脉病变严重，由于四肢动脉侧支循环较丰富，一般不引起症状。当较大的下肢动脉严重狭窄时，可出现间歇性跛行，患者可于行走时感觉腿痛，休息时缓解。

冠状动脉粥样硬化为最常见的狭窄性冠状动脉疾病，特别是肌壁外冠状动脉支的动脉粥样硬化。冠状动脉近侧段之所以好发动脉粥样硬化是由于它比所有器官动脉都靠近心室，因而承受最大的收缩压撞击。再者，冠状动脉血管树由于心脏的形状而有多数方向改变，因此亦承受较大的血流剪应力。

好发部位：据我国6352例尸检统计，病变的总检出率、狭窄检出率和平均级别均以前降支最高，其余依次为右主干、左主干或左旋支、后降支。性别差异：20～50岁病变检出率，男性显著高于女性；60岁以后男女无明显差异。

病变特点：粥样硬化斑块的分布多在近侧段，且在分支口处较重；早期，斑块分散，呈节段性分布，随着疾病的进展，相邻的斑块可互相融合。在横切面上斑块多呈新月形，管腔呈不同程度的狭窄。有时可并发血栓形成，使管腔完全阻塞。根据斑块引起管腔狭窄的程度可将其分为4级：Ⅰ级，管腔狭窄在25％以下；Ⅱ级，狭窄在26％～50％；Ⅲ级，狭窄51％～75％；Ⅳ级，管腔狭窄在76％以上。

脑动脉粥样硬化发生较迟，一般在40岁以后才出现斑块。病变以Willis环和大脑中动脉最显著。据近年来报道，颈内动脉起始部及颅内部的粥样硬化病变相当常见，可有不同程度的管腔狭窄、斑块内出血、溃疡及附壁血栓形成。

本病时由于脑动脉管腔狭窄，脑组织因长期供血不足而发生萎缩。大脑皮质变薄，脑回变窄，脑沟变宽、加深，重量减轻。严重者常有智力减退，甚至痴呆。

严重的脑动脉粥样硬化使管腔高度狭窄，常继发血栓形成而导致管腔阻塞，脑组织缺血而发生梗死（脑软化）。脑软化多见于颞叶、内囊、尾状核、豆状核和丘脑等部位。镜检下，脑软化灶早期，组织变疏松，神经细胞变性、坏死，数量减少，周围有少量炎性细胞浸润。由小胶质细胞转变来的巨噬细胞摄取坏死组织崩解产生的脂质，使胞体增大，胞浆呈泡沫状。小软化灶可被吸收，由胶质细胞增生修复。较大的软化灶周围由增生的胶质纤维和胶原纤维围绕，坏死组织液化吸收形成囊腔。严重脑梗死可引起病人失语、偏瘫，甚至死亡。发生在延髓的软化灶可引起呼吸、循环中枢麻痹。脑动脉粥样硬化病变可形成小动脉瘤，当血压突然升高时可破裂出血。

据统计，80％肾动脉粥样硬化性狭窄见于肾动脉开口处或主干近侧端，多为偏心的纤维斑块。严重者可导致肾动脉高度狭窄，甚或因并发血栓形成而完全阻塞。前者引起肾血管性高血压，后者引起受累动脉供血区域的梗死，梗死灶机化后形成较大块的凹陷瘢痕。多个瘢痕使肾缩小，称为动脉粥样硬化性固缩肾。

本病发展过程，可分为四期

1.无症状期或隐匿期其过程长短不一，包括从较早的病理变化开始，直到动脉粥样硬化已经形成，但尚无器官或组织受累的临床表现。

2.缺血期症状由于血管狭窄、器官缺血而产生。

3.坏死期由于血管内血栓形成或管腔闭塞而产生器官组织坏死的症状。

4.硬化期长期缺血，器官组织硬化（纤维化）和萎缩而引起症状。

不少病人不经过坏死期而进入硬化期，而在硬化期的病人也可重新发生缺血期的表现。

按受累动脉部位的不同，本病有下列类别：①主动脉及其主要分枝粥样硬化；②冠状动脉粥样硬化；③脑动脉粥样硬化；④肾动脉粥样硬化；⑤肠系膜动脉粥样硬化；⑥四肢动脉粥样硬化等。

临床表现主要是有关器官受累后出现的病象。

1.一般表现脑力与体力衰退，触诊体表动脉如颞动脉、桡动脉、肱动脉等可发现变宽、变长、纡曲和变硬。

2.主动脉粥样硬化大多数无特异性症状。叩诊时可发现胸骨柄后主动脉浊音区增宽；主动脉瓣区第二心音亢进而带金属音调，并有收缩期杂音。收缩期血压升高，脉压增宽，桡动脉触诊可类似促脉。X线检查可见主动脉结向左上方凸出，主动脉扩张与扭曲，有时可见片状或弧状的斑块内钙质沉着影。

主动脉粥样硬化还可形成主动脉瘤，以发生在肾动脉开口以下的腹主动脉处为最多见，其次是主动脉弓和降主动脉。腹主动脉瘤多因体检时查见腹部有搏动性块肿而发现，腹壁上相应部位可听到杂音，股动脉搏动可减弱。胸主动脉瘤可引起胸痛、气急、吞咽困难、咯血、声带因喉返神经受压而麻痹、气管移位或阻塞、上腔静脉和肺动脉受压等表现。X线检查可见主动脉的相应部位增大；主动脉造影可显示出梭形或囊样的动脉瘤。二维超声显像、电脑化X线断层显像、磁共振断层显像可显示瘤样主动脉扩张。主动脉瘤一旦破裂，可迅速致命。动脉粥样硬化也可形成夹层动脉瘤，但较少见。

3.冠状动脉粥样硬化可引起心绞痛、心肌梗塞以及心肌纤维化等，将在下节详述。

4.脑动脉粥样硬化脑缺血可引起眩晕、头痛与昏厥等症状。脑动脉血栓形成或破裂出血时引起脑血管意外，有头痛、眩晕、呕吐、意识突然丧失、肢体、瘫痪、偏盲或失语等表现。脑萎缩时引起痴呆，有精神变态，行动失常，智力及记忆力减退以至性格完全变化等症状。

5.肾动脉粥样硬化临床上并不多见，可引起顽固性高血压，年在55岁以上而突然发生高血压者，应考虑本病的可能。如有肾动脉血栓形成，可引起肾区疼痛、尿闭以及发热等。

6.肠系膜动脉粥样硬化可能引起消化不良、肠道张力减低、便秘与腹痛等症状。血栓形成时，有剧烈腹痛、腹胀和发热。肠壁坏死时，可引起便血、麻痹性肠梗阻以及休克等症状。

7.四肢动脉粥样硬化以下肢较为多见尤其是腿部动脉，由于血供障碍而引起下肢发凉、麻木和间歇性跛行，即行走时发生腓肠肌麻木、疼痛以至痉挛，休息后消失，再走时又出现；严重者可有持续性疼痛，下肢动脉尤其是足背动脉搏动减弱或消失。动脉管腔如完全闭塞时可产生坏疽。

应从青少年时期开始，针对与发病有关的风险因子，一方面积极预防其发生；另一方面对已发生粥样硬化者，力争逆转或阻止病变进展。

1.合理的膳食。除家族性高脂血症外，合理的膳食对预防或降低血脂均有疗效。膳食的总热量勿过高，热量过高，超过机体需要，则可导致肥胖。一般来说，要避免过多食用动物性脂肪及含胆固醇或热量高的食品，如肥肉、动物内脏、蛋黄、奶油、无鳞的鱼类、巧克力等，而且要限制碳水化合物入量，包括米、面、糖类制品、淀粉等。摄入过多，在体内可转变成脂肪而存积于组织内，或造成高脂血症。应提倡经常食用蔬菜、瓜果、豆类食品。食油应选用豆油、菜子油、玉米油、麻油等含大量不饱和脂肪酸的植物油，这样可促进胆固醇代谢，降低血胆固醇含量。

2.戒烟是防治动脉粥样硬化的重要措施。还要防止过量饮酒，特别是烈性酒类。经常饮用淡茶对预防动脉粥样硬化有帮助。

3.避免过度精神紧张，经常保持精神愉快。特别是中老年患者应妥善安排工作。

4.坚持有规律的体育锻炼。体力活动有助于降低血压，降血脂，增强纤维蛋白溶解，增进血液循环，减少血栓形成，对肥胖者尚可减轻体重，但已有冠心病者，其体力活动应量力而行。

5.治疗高血压、糖尿病、甲状腺功能低下、肾病综合征等易致动脉粥样硬化的疾病。

6.降血脂药物。降低已增高的血脂和减少脂质产生。目前尚无理想的降血脂药物，常用的有烟酸和烟酸肌醇酯可降低VLDL和LDL浓度，提高HDL水平，但因有副作用而不能大剂量应用，从而影响疗效。安妥明（冠心平）能显著降低VLDL及甘油三酯含量，还可抑制血小板聚集。由于副作用较严重，长期服用不易耐受。消胆胺是阴离子交换树脂，在肠道不被吸收，并可与胆酸络合，胆酸重吸收随之减少，促使胆固醇转变为胆酸，从而可降低血浆胆固醇含量。亚油酸丸、脉通、益寿宁系不饱和脂肪酸，可促进胆固醇代谢，因而可降低胆固醇含量。二甲苯氧戊酸（又名诺衡）是一有效降血脂药，可降低胆固醇及甘油三酯，升高 HDL。其作用机制尚不太清楚。副作用少。其余降血脂药物的应用。

7.抑制血小板聚集的药物。阿司匹林单用或和潘生丁合用，可防止血小板聚集，预防血栓形成。

8.介入性治疗及外科治疗。动脉搭桥术和动脉成形术已被广泛用来治疗动脉粥样硬化病变，适用于四肢动脉、肾动脉、冠状动脉严重狭窄的患者，经手术治疗，患者脏器缺血的症状可明显缓解。

激光血管成形术也为介入性治疗的一种，为近年来用激光蒸化动脉粥样硬化斑块的一项新技术。将特制的光导纤维导管送入动脉粥样斑块处，然后将激光能量输入病变处，短时间内粥样斑块即被蒸化，而使狭窄的管腔再通。由于激光可损伤动脉壁，动脉穿孔率还较高，故目前该项技术仍在不断改进。