急进性肾小球肾炎

本病有多种病因。一般将有肾外表现者或明确原发病者称为继发性急进性肾炎，如继发于过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等，偶有继发于某些原发性肾小球疾病，如系膜毛细血管性肾炎及膜性肾病患者。病因不明者则称为原发性急进性肾炎，这类疾病是此处描述的重点。原发性急进性肾炎约半数以上患者有上呼吸道前驱感染史，其中少数呈典型链球菌感染，其他一些病人呈病毒性呼吸道感染，本病患者有柯萨奇病毒B5感染的血清学证据，但流感及其他常见呼吸道病毒的血清滴度无明显上升，故本病与病毒感染的关系，尚待进一步观察。此外，少数急进性肾炎患者有结核杆菌抗原致敏史(结核感染史)，在应用利福平治疗过程中发生本病。个别肠道炎症性疾病也可伴随本病存在。其多种病因分类如下：

1.抗肾小球基底膜(GBM)抗体的沉积(Ⅰ型) 约30%以上的RPGN患者GBM有线性免疫球蛋白沉积，主要成分为IgG，偶为IgA，常伴C3。有人观察到C3可呈颗粒状沉积，并伴电镜下电子致密物沉积。循环抗GBM抗体阳性。

动物实验研究证明，注射抗GBM成分的抗体，可引起实验动物肾小球(GBM)上IgG呈线条状沉积，并导致严重的病理过程，快速发生RPGN。本病的抗原是GBM成分，GBM抗原与肾小球基底膜(TBM)和肺基底膜抗原有交叉性，抗GBM抗体同样可引起肾间质损伤和肺出血(Goodpasture综合征)。

2.肾小球免疫复合物的沉积(Ⅱ型) 本病患者约30%血清免疫复合物可呈阳性，免疫检查可见肾小球毛细血管襻和系膜区颗粒样免疫球蛋白沉积，其主要成分为IgG、IgM，偶有IgA和C3。本型与抗原(感染性或自身抗原)抗体形成的循环免疫物和(或)原位免疫复合物有关。

3.中性粒细胞和中性粒细胞胞质自家抗体(Ⅲ型) 本型患者的肾小球毛细血襻缺乏免疫沉积，但有明显的局灶节段性坏死和多形核白细胞渗出，血管炎相关性肾炎患者，血清检查常见抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性。ANCA可以识别中性粒细胞膜表面(蛋白酶3)，使中性粒细胞激活，后者可释放溶酶体酶、弹性酶和活性氧自由基使GBM降解;ANCA可导致中性粒细胞酶活性增加，介导细胞免疫反应，故ANCA的改变与病情活动密切相关。

4.细胞免疫介导的机制 约1/3的RPGN患者缺乏肾小球免疫复合物的沉积，此类RPGN患者肾小球及肾间质有大量单核巨噬细胞和T淋巴细胞浸润。T细胞与巨噬细胞浸润常呈一致性，主要是CD4 、CD8 及IL-2受体 细胞。实验证明肾小球细胞浸润的程度与蛋白尿的多少相一致，在耗竭巨噬细胞或CD8 T细胞后，可使蛋白尿减轻，并预防肾组织损害的发生、发展。此外患者外周血淋巴细胞对GBM呈迟发性过敏反应，也提示细胞免疫介导机制的存在。

综上所述，本病是一组由多种病因和不同发病机制引起的包括多种疾病的综合征。新月体形成的基本机制与肾小球基底膜穿破有关，抗GBM抗体和免疫复合物介导的免疫反应及多形核白细胞和巨噬细胞浸润，造成GBM损伤。血中蛋白成分(纤维蛋白原和纤维蛋白等)及血管中的单核巨噬细胞大量逸出至肾囊，后者为组成新月体的细胞成分之一，且对纤维蛋白沉积起着关键作用。新月体细胞于1～2天开始表达胶基因。同时间质的成纤维细胞通过断裂的肾囊进入，分泌胶原蛋白形成纤维化。

本病为一少见疾病，约占肾活检病例2%。好发年龄有青年及中老年两个高峰，如儿童发生RPGN，多为链球菌感染后肾炎。患者发病前常有上呼吸道感染症状，部分患者有有机溶剂接触史、心肌梗死或肿瘤病史。本病好发于春、夏两季，多数病例发病隐袭，起病急骤，临床表现为急进型肾炎综合征，部分患者呈肾病综合征的表现，如水肿、少尿、血尿、无尿、蛋白尿、高血压等，并迅速进展为尿毒症;发展速度最快数小时，一般数周至数月。患者全身症状严重，如疲乏无力、精神萎靡、体重下降，可伴发热、腹痛、皮疹等。继发于其他全身疾病如系统性红斑狼疮等，可有其原发病的表现。

本病在临床上通常表现为急进性过程，多数病人在发热或上呼吸道感染后出现急性肾炎综合征即水肿、尿少、血尿、蛋白尿、高血压等。病情发展很快，起病数天内即出现少尿及进行性肾功能衰。部分患者起病相对隐袭缓慢，病情逐步加重。如以严重的血尿、突出的少尿及进行性肾功能衰竭为表现者应考虑本病。凡怀疑本病者应尽早肾活检，如50%肾小球有新月体形成，诊断则可成立。因本病是由不同病因引起的综合征，确定原发病因具有极为重要的临床意义。应根据临床表现结合肾活检病理及实验室检查确定诊断并明确病因。RPGN的诊断要点：①临床上有急进性肾炎综合征的临床表现;②肾活检病理有大量肾小球新月体形成(③除外其他原发性肾小球疾病;④除外继发性肾小球疾病。须排除的疾病有：

(1)急性肾小管坏死：本病有以下特点：①常有明确的发病原因，如中毒因素、休克、挤压伤、异型输血等;②尿少且尿比重低于1.010，尿钠20mmol/L，可见特征性大量肾小管上皮细胞。

(2)急性间质性肾炎：伴血尿时出现的肾功能不全易与急进性肾炎混淆，但常伴发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增高等过敏表现，白细胞尿，尿中嗜酸性粒细胞增高，肾活检病理可进一步鉴别。

(3)肾后性肾衰：常见于肾盂或输尿管双侧结石，或一侧无功能肾伴另侧结石梗阻、膀胱或前列腺肿瘤压迫梗阻等，超声波检查、X线平片、膀胱镜逆行肾盂造影等可进一步鉴别病因。

(4)血栓性微血管病：包括血栓性尿毒症、血栓性血小板性紫癜(ITP)、急性产后肾衰、恶性高血压等。这组疾病共同特点是具有急性肾功能不全以及微循环溶血的表现，通常伴有血小板减少、破碎红细胞及其他溶血性贫血的实验室检查异常，肾活检呈特殊的血管病理改变。

2.继发性急进性肾炎 较常见的有狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、IgA肾病、Wegner肉芽肿及肺出血-肾炎综合征，另外膜性肾病、Alport’s综合征、淋巴瘤等导致急性肾炎也有报道。上述疾病均有原发疾病的相应表现。明确诊断要有肾活检帮助。由于RPGN病情进展迅速，要尽快明确诊断，肾活检的禁忌证应相应放宽，争取尽早诊断和及时治疗。肾血清学检查及免疫病理对其鉴别诊断有意义。

本病一旦明确诊断，应进一步判定其免疫类型、病情发展阶段、病变程度，以便选择合理治疗和评价预后。本病可分为3种类型，其鉴别要点见表1。

3.肾功能不全 表现为血尿素氮、肌酐浓度进行性升高，肌酐清除率明显降低，酚红排泄实验明显减少。

4.免疫球蛋白 多增高，表现为γ球蛋白增高、IgG增高、C3可正常或降低，降低主要见于狼疮性肾炎、急性链球菌感染后肾炎的病人。

5.血中抗肾小球基底膜抗体 阳性主要见于Goodpasture综合征，还可通过ELISA定量检测抗肾小球基底膜抗体的浓度。一般补体C3正常，降低者见于链球菌感染后肾炎，狼疮肾炎及膜性增生性肾炎。

6.抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA) 阳性见于ANCA阳性的RPGN。ANCA可分为C-ANCA及p-ANCA，前者阳性主要见于韦格肉芽肿，后者阳性主要见于显微镜下结节性多动脉炎即所谓特发性RPGN，该病可能是显微镜下结节性多动脉炎的一种特殊形式，仅局限于肾小球毛细血管内。

(1)光镜：正常肾小球囊壁层上皮细胞是单层细胞，在病理情况下，壁层上皮细胞增生使细胞增多(多于三层)形成新月体。急进性肾小球肾炎的病理特征是广泛新月体形成。急进性肾炎的新月体体积大，常累及肾小球囊腔的50%以上，而且比较广泛，通常50%以上的肾小球有新月体。新月体形成是肾小球毛细血管襻严重损害的结果，故在与新月体相邻的肾小球毛细血管襻常可见有襻坏死。不同亚型急进性肾炎的新月体略有不同。抗基底膜肾小球肾炎的新月体比较一致，在疾病的比较早期阶段，所有新月体均为细胞性新月体;在稍晚的阶段，细胞性新月体转化为细胞纤维性新月体。本病进展相当快，起病4周后肾活检即可见到纤维性新月体和肾小球硬化。与新月体相邻的肾小球毛细血管襻常有纤维素样坏死，但也可见到正常或基本正常的肾小球。呈“全或无”现象，即有新月体形成的肾小球病变相当严重而没有受累及的肾小球可几乎正常。肾小球基底膜染色(PAS染色或六铵银染色)可见肾小球基底膜完整性破坏和肾小球囊(Bowman囊)基底膜断裂。严重者可有全球性肾小球毛细血管襻坏死、环形新月体形成和肾小球囊基底膜的广泛断裂和消失。肾小管损害和肾小球疾病相一致，在肾小球损害严重处有严重的肾小管间质损害，可有小管炎;肾间质有大量炎症细胞浸润，甚至可见多核巨细胞形成。血管病变通常不显著。如果有动脉或小动脉坏死性炎症，则提示可能同时合并有血管炎(Ⅳ型急进性肾炎)。

免疫复合物型急进性肾炎的新月体数目没有抗GBM肾炎多，新月体体积也比较小。与新月体相邻的肾小球毛细血管襻可见有核碎裂等坏死现象，但纤维素样坏死少见，肾小球囊基底膜破坏、断裂比较少见，肾小球周围和肾小管间质损害也比较轻。与抗GBM肾炎不同，前者呈“全或无”现象，而免疫复合物型没有新月体的肾小球一般也有系膜增生、基底膜增厚或内皮细胞增生等病变，病变特征主要取决于其基础疾病，如膜性肾病有基底膜的弥漫性增厚。

非免疫复合物型急进性肾炎的光镜表现和抗GBM肾炎相似，肾小球毛细血管襻纤维素样坏死比较常见，伴有广泛大新月体形成，肾小球囊基底膜断裂和肾小球周围严重的肾小管间质炎症与抗GBM肾炎相似。未受累及的肾小球可以比较正常。肾小球和肾小管间质浸润的炎症细胞包括了各种细胞成分，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，甚至可见到多核巨细胞，呈肉芽肿样改变。本型病变可仅局限于肾脏(称为原发性非免疫复合物型急进性肾炎)，也可继发于全身性血管炎如显微型多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)或Wegner肉芽肿(Wegnei’sgranulomatosis)。两者肾脏病变基本相同，但继发于全身性血管炎者尚有肾外病变。如果在肾脏发现有小血管炎表现，常提示继发于全身性血管炎肾损害。由于血管炎的病程可呈发作-缓解交替的慢性过程，所以肾活检时可见到有新鲜的活动性病变，如纤维素样坏死、细胞增生和细胞性新月体，也可见到慢性病变，如纤维性新月体、肾小球硬化和肾间质纤维化。这一点和抗GBM肾炎不同，后者病变步调比较一致。总体来说，免疫复合物型急进性肾炎(特别是继发于其他肾小球肾炎者)的病理改变比较轻，新月体数目比较少，体积也较小，新月体中巨噬细胞和上皮细胞的比例较低;而抗肾小球基底膜型 和非免疫复合物型则病理改变较重，新月体多而大，新月体中巨噬细胞和上皮细胞的比例较高。

(2)免疫荧光：免疫病理是区别3种急进性肾炎的主要依据。IgG沿肾小球毛细血管基底膜呈细线状沉积是抗GBM肾炎的最特征性表现。几乎所有肾小球IgG染色呈中度阳性到强阳性，其他免疫球蛋白一般阴性。有报道IgA型抗GBM肾炎，主要表现为IgA沿基底膜线状沉积。如果λ链也呈线状沉积，则提示重链沉积病。本型可见C3沿基底膜呈连续或不连续的线状或细颗粒状沉积，但C3只有2/3的患者阳性。有时还可见IgG沿肾小管基底膜沉积。在糖尿病肾病，有时可见IgG沿基底膜呈线状沉积，但两者的临床表现和光镜特点容易鉴别，糖尿病肾病的IgG沉积是由于血管通透性增加导致血浆蛋白(包括IgG和白蛋白)渗出的非特异性沉积，因而前者白蛋白染色阳性。

免疫复合物型急进性肾炎的免疫荧光主要表现为IgG和C3呈粗颗粒状沉积。由于该型可继发于各种免疫复合物肾炎，因此，继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎同时还有原发病的免疫荧光表现，如继发于IgA肾病者，主要表现为系膜区IgA沉积;继发于感染后肾小球肾炎的急进性肾炎表现为粗大颗粒或团块状的沉积;继发于膜性肾病者可见IgG沿毛细血管呈细颗粒状沉积。膜性肾病可合并抗GBM肾炎，这时IgG沿毛细血管基底膜的细线状沉积在细颗粒状沉积的下面。

顾名思义，非免疫复合物型急进性肾炎肾脏免疫荧光染色一般呈阴性或微弱阳性。偶尔可见散在IgM和C3沉积。在新月体或血栓中可有纤维蛋白原染色阳性。有学者报道,新月体肾炎肾小球免疫球蛋白沉积越少，其血清ANCA阳性机会较大。

(3)电镜：急进性肾炎的电镜表现与其光镜和免疫病理相对应。抗GBM肾炎和非免疫复合物型急进性肾炎电镜下没有电子致密物(免疫复合物)沉积。可见到毛细血管基底膜和肾小球囊基底膜断裂，伴中性粒细胞和单核细胞浸润。而免疫复合物型急进性肾炎的电镜特征是可见有多量电子致密的免疫复合物的沉积，主要在系膜区沉积。继发于免疫复合物肾炎的急进性肾炎电子致密物沉积部位取决于原发性肾小球肾炎的类型，可见于系膜区、上皮下或内皮下。有时也可见毛细血管和肾小球球囊基底膜断裂缺口，但比其他亚型的急进性肾炎少见。

2.影像学检查 核素肾图显示肾脏灌注和滤过减少;数字减影血管造影(DSA)可发现无功能的皮质区域。腹部平片检查可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐，但皮质与髓质交界不清。静脉肾盂造影(IVP)显示不良，但肾动脉造影血管内径正常，血流量不减少，甚至在系统性血管炎也是如此。

3.肾脏超声检查 可发现肾脏增大或正常大小而轮廓整齐，但皮、髓质交界不清。

(1)急性肾小管坏死：本病有以下特点：①常有明确的发病原因，如中毒因素(药物、鱼胆中毒等)、休克、挤压伤、异型输血等;②病变主要在肾小管，故尿少而且尿比重低于1.010，肾小管回吸收钠功能受损，尿钠常超过20～30mEq/L。可见特征性的大量肾小管上皮细胞。

(2)尿路梗阻性肾衰竭(肾后性尿毒症)：常见于肾盂或输尿管双侧性结石，或一侧无功能肾伴另侧结石梗阻，膀胱或前列腺肿瘤压迫或血块梗阻等。本病特点为：①原来尿量正常，突然骤减以至无尿者。②有肾绞痛或明显腰痛史。③超声波检查发现膀胱或肾盂积水;X线平片可有结石及肾脏增大;核素肾图有排泌段障碍。④膀胱镜及逆行肾盂造影可发现梗阻病损与部位。

(3)急性间质性肾炎：亦可以急性肾功能衰竭起病，但常伴发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增高等过敏表现。尿中嗜酸性粒细胞增高。常可查出药物过敏等原因。

(4)肾髓质坏死(肾乳头坏死)：多见于糖尿病或长期服用止痛药发生泌尿系感染的患者。在少尿、无尿及尿毒症发生前，先有暴发性肾盂肾炎及菌血症的表现(高热、腰痛、脓尿)，尿沉渣可见脱落的组织片块。静脉肾盂造影有助鉴别。

(5)双侧肾皮质坏死：见于高年孕妇后期，尤其是合并胎盘早剥者或各种严重感染、脱水之后亦有发生。本病是由于反射性小动脉收缩所致，病史及肾活检有助鉴别。

(6)急性肾静脉血栓：有引起血液浓缩、血小板黏性增高的病史;伴有严重的背痛、腹痛及消化道症状;超声波及肾扫描可见肾脏明显增大;肾静脉造影可以确诊。

(7)肾动脉栓塞：发生于老年人，有动脉硬化表现或肾动脉损伤史。

(8)血栓性微血管病：如溶血性尿毒症综合征，血栓性血小板减少性紫癜，恶性高血压等。这一类疾病的临床特点是微血管病性溶血(贫血、血涂片可见破碎的头盔状红细胞)及血小板减少。病理形态改变有助确诊。

(9)肾动脉粥样斑块栓塞：见于老年高脂血症动脉粥样硬化病人，呈急性肾衰伴血尿、低补体血症及嗜酸性粒细胞增多。确诊要靠肾活检。

(1)狼疮性肾炎：临床常有全身多系统损害，实验室检查有抗核抗体等多种自身抗体阳性，活动期血清IgG增高，ds-DNA增高，补体C3下降，病理可呈新月体型肾炎，严重弥漫性增生伴血管病变，有时发现白金耳样改变及苏木精小体，严重时有纤维素血栓与明显的肾小管间质炎症，免疫荧光检查呈“满堂亮”。

(2)紫癜性肾炎：临床有皮肤、关节、胃肠道、肾脏受累的过敏性紫癜表现，有时血清学检测可发现IgA增高;病理损害较重时呈局灶节段肾小球坏死，毛细血管腔内小血栓形成伴纤维素沉着，表现为小新月体者并不少见，严重者常伴肾小管萎缩，间质炎细胞浸润，甚至间质纤维化;免疫病理有IgA及C3颗粒样沉积。

(3)肺出血肾炎综合征：2/3的病人肺出血在肾炎之前，咯血伴咳嗽发热，多数病人有X线异常及贫血;肾脏损害中血尿为主要表现，严重者有肉眼血尿和红细胞管型，多数病人肾功能损害重，血清学检查抗GBM抗体阳性。

(4)IgA肾病：肉眼血尿发生率很高，血尿于上呼吸道感染后数小时至数天内出现，部分病人血清IgA增高，免疫病理以IgA及C3沉积为主。

另有少数膜性肾病，系膜毛细血管性肾炎，冷球蛋白血症，Alport综合征以及淋巴瘤、霍奇金病等引发RPGN的报道，应注意鉴别。①膜性肾病：可继发本病的报道迄今有6例。其发病机制有待深入研究。②Alport综合征：于肾移植后移植肾发生本病。可能由于Alport综合征时Ⅳ胶原α3链的基因突变，导致α3链异常，使此种病人对这些抗原缺乏免疫耐受。植入的正常肾上的Ⅳ胶原α3链即可刺激抗体产生而致病。③淋巴瘤及霍奇金病：由于RPGN常在原发病治疗或治愈后发病，故更可能与化疗及放疗有关。

急性肾炎有个别情况下亦可出现新月体，临床表现为进行性肾功能损害。但本病仍有急性肾炎的典型临床表现及化验所见，而且肾功能损害有可能自愈。临床鉴别有困难时及早肾穿刺病理确诊。

1.注意休息，避免劳累，预防感染，饮食以低蛋白为主，注意补充维生素。避免应用损害肾脏的药物。

2.在药物治疗期间，每1～2周门诊复诊，观察尿常规，肝、肾功能，生长发育情况，以指导疗程的完成。

3.活动性病变控制后及疗程完成后，应重复肾活检，评价肾组织病理改变情况，观察是否存在慢性化倾向，以便及时采取措施。

总之，注意保护残存肾功能，纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症、脱水、低血压等)以及预防感染，都是预防中不可忽视的重要环节。