肝豆状核变性

肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病(WD)，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。由于患者ATP7B基因突变致体内铜排泄障碍，造成铜在肝、神经等重要组织中蓄积，引起肝硬化和基底节等脑部受损为主的变性疾病。 HLD多以青少年起病，其发病年龄悬殊、起病缓急与病情进展速度不一, 并且各脏器受损的顺序和程度也存在差异，导致初发症状多种多样，临床表现复杂多变。一般而言，儿童期大多以肝症状、肌张力障碍为主的神经症状为首发;青壮年期常以震颤为主的神经症状首发，也有部分患者以构音障碍、舞蹈-手足徐动症、肌阵挛、投掷运动、精神障碍等神经系统表现为首发症状;还有少数患者以血液、骨关节、皮肤、肌肉、肾脏、内分泌等方面的症状起病。

HLD患者由于铜在体内广泛沉积，因此临床表现复杂多变，极易误诊。本病绝大多数以儿童期或青少年期起病，发病年龄在5-35岁。然而,近年随着诊断水平的不断提高,5岁的HLD患儿越来越多，甚至少数在2岁时就出现非典型HLD的临床表现，亦有 3岁患儿肝硬化及 5岁患儿急性肝功能衰竭的报道，也有70多岁诊断 HLD的患者。以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。绝大多数患者先出现肝脏症状，部分患者先出现神经症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。

1.神经受损症状 HLD患者的神经症状一般出现在有肝病表现之后。

(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，安静时减轻、随意运动时加重、睡眠时消失。可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可涉及头部、四肢及下颌等;

(2)构音障碍亦较常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致;流涎及吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致;

(3)肌张力障碍：累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态及肢体舞蹈样动作、手足徐动、扭转痉挛等表现;

(4)可见小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等;

3.眼部损害 由于铜在角膜后弹力层沉积，大部分患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。绝大多数见于双眼，个别见于单眼，神经系统受累病人均可出现，较明显的K-F环肉眼即可见，有时需通过裂隙灯才可检出。但角膜 K-F环并不是HLD患者所特有，慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现角膜 K-F环，但这些疾病很容易从临床表现上与HLD相鉴别。大量临床病例证实，以肝脏病变为主要表现的HLD者中仅有44%～62%出现角膜 K- F环，而HLD患儿通常不存在角膜K-F环，有神经精神症状的 WD患者绝大多数可检测到角膜 K-F环，但也有约5%患者没有。其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵样白内障，少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。

4.精神症状 大多数HLD患者具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动、进行性智力减退、思维迟钝、学习成绩退步、记忆力减退、注意力不集中等，情感失常相当多见，患者常无故哭笑、不安、易激动或骚动，对周围环境缺乏兴趣、表情痴愚和淡漠等，重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。若不及时治疗，晚期可发展成严重痴呆，出现幻觉等器质性精神病症状。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

5.肝脏症状 肝脏是本病首先受累部位，因此以肝病为初起发病者年龄往往较小。约80%的患者发生肝脏症状，多表现非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。具体临床表现如下：

(1)通常约5-10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和而致急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡。

(2)约半数患者在5-10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但彩超检查已有不同程度损害。

(3)少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、言语不清，肌张力障碍等神经症状.神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2-3月内并发肝性脑病。

(4)部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞及/或血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。

①先出现神经症状，长期误诊或未进行规律驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。

②以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。

6.肾脏损害 多项研究已证实过量铜离子在近端肾小管及肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、尿酸尿、高钙尿及蛋白尿等，少数患者可发生肾小管性酸中毒，伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、骨及软骨变性等。

7.血液系统损害 极少数患者以急性溶血性贫血起病，大量铜从坏死肝细胞中释放入血液，多见于青少年，大多数为致命性。部分患者因脾功能亢进导致全血细胞减少，出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。

8.大部分患者有皮肤色素沉着，面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节功能减弱、集合能力及暗适应功能下降，发生心律失常等。

很多患者都因被诊断为肝豆状核变性对自己疾病的愈后持焦虑、烦躁及悲观态度，便惶惶不可终日，对自己的病异常敏感，格外关心，向医务人员刨根问底，向病友“咨询取经”，有的甚至翻阅大量的书籍，渴望弄清疾病来龙去脉，企图主动把握病情，而不是顺从医生的治疗。天天对自己的病情耿耿于怀，寝食难安，使自己陷于“风声鹤唳，草木皆兵”的困境之中。更有甚者，他们情绪急躁，急于求成，西药、中药、偏方、验方来之不拒 ，恨不得于朝夕之间将病治好，他们恨病吃药 ，却常因药物的副作用引出很多麻烦。其实本病并不可怕，首先要认识到本病是一种可以治疗的神经遗传病，其次要坚持低铜饮食及正规的个体化驱铜综合治疗，绝大多数患者能够像正常人一样继续上学、工作和生活，因此要有信心正规治疗，保持乐观的心态，有利于疾病的康复。