半乳糖血症是怎么回事

经典型半乳糖血症(galactosemia)发生于半乳糖代谢的第2步，即1-磷酸-半乳糖尿苷转移酶缺乏，导致其前体1-磷酸-半乳糖堆积而引起的一种常染色体隐性遗传疾病。肝、肾、晶体及脑组织是主要受累器官。

半乳糖的代谢主要在肝脏内进行，半乳糖代谢过程中所需的任何一种酶发生缺陷，均可导致半乳糖的代谢障碍，直接引起血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸浓度的升高。其中，以半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)缺乏所致的半乳糖血症最为常见。

半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏是由于基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因位于第9号染色体短臂p13区，人群中的基因频率为1/150。患者均为纯合子，杂合子一般不发病。患者的父母可为纯合子或杂合子，杂合子父母为致病基因的携带者，其半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶活性仅为正常人的50%。体内的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷，主要由GALT的点突变所致。目前已发现数十种突变位点，由于酶的活性降低，导致血中半乳糖-1-磷酸浓度显著升高。过多的半乳糖-1-磷酸堆积于脑、肝、肾小管等组织中，可干扰正常的代谢而引起器官的损害。此外，半乳糖-1-磷酸还可抑制磷酸葡萄糖变位酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等的活性，阻止糖原分解为葡萄糖，引起低血糖的发生。半乳糖-1-磷酸增多继而导致半乳糖的正常代谢受阻，引起血中半乳糖浓度升高。半乳糖旁路代谢代偿性增强，使半乳糖醇的产生也同时增多。半乳糖醇沉积在晶体内引起白内障的发生。

除了半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏，亦可引起半乳糖血症。二者均是由于基因的缺陷所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖激酶的基因位于染色体17q21-22，国外的调查资料显示，新生儿杂合子的频率为1/107，纯合子频率为1/4万。半乳糖激酶缺乏直接引起体内半乳糖的增多，导致半乳糖旁路代谢增强和半乳糖醇产生增多。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位于染色体1p35-36。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏主要是通过影响半乳糖-1-磷酸的代谢而导致体内半乳糖和半乳糖醇的增多。

出生后几周、肝脏病包括胆汁淤积、广泛脂肪变性、无炎性细胞浸润，以后有假胆管形成、假腺体增生，肝细胞破坏，假腺体增生是半乳糖血症的特点，但无特异性。随疾病进展出现细纤维组织增生。纤维组织增生始于门脉周围，以后向门脉区延伸构成桥状联接，以后形成再生结节，在肝硬化过程中其变化与酒精性肝硬化相似，在整个病变过程中始终无明显的炎性细胞浸润。除肝脏病变外，肾皮质、髓质连接处肾小管扩张，门脉高压可致脾肿大，脑部病变轻微。 疾病严重程度差异很大，某些患儿于第一次哺乳后即可出现急性、暴发性疾病，而更多的则表现为亚急性经过。消化道症状，包括黄疸、食欲不振、腹胀、腹泻、呕吐、低血糖。约2～5周出现腹水，出生后几日内即可出现白内障，如怀孕期间母亲食乳过多，则婴儿出生后即可有黄疸。

典型者在喂给乳类后数天即出现呕吐、拒食、体重不增和嗜睡等症状，继而呈现黄疸和肝脏肿大若不能及时诊断而继续喂给乳类，将导致病情进一步恶化，在2～5周内发生腹水肝功能衰竭出血等终末期症状。如用裂隙灯检查在发病早期即可发现晶体白内障形成。约30%～50%在病程第1周左右并发大肠埃希杆菌败血症，使病情更加严重未经及时诊断和治疗的患儿大多在新生儿期内夭折。少数患儿症状可较轻微仅在进食乳类后出现轻度的消化道症状，但如继续使用乳类食物则在幼婴儿期逐渐呈现生长迟缓、智能发育落后肝硬化和白内障等征象。

1、新生儿期筛查通过对新生儿进行群体筛查不仅可以达到早期诊断和治疗的目的，还可以为遗传咨询和计划生育提供资料。大多数筛查中心都选用两种方法：Beufler试验用于检测血滴纸片的半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶活性，其缺点是假阳性率过高;Paigen试验是用于检测血滴纸片半乳糖和半乳糖-l-磷酸的半定量方法，优点是很少假阳性，并且3种酶缺陷都可被检出。应用双质谱联用仪(tandemMS)进行筛查尤为便捷、正确。

2、尿液中还原糖测定对有疑似症状的患儿都必须及时检查其尿中是否有还原糖。尿液中可能排出的还原糖种类较多，如葡萄糖、半乳糖、乳糖、果糖和戊糖等，故在定性试验阳性时，应进一步采用滤纸或薄层层析方法进行鉴定。

3、酶学诊断外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活检组织等均可供测定酶活性之用，以红细胞最为方便。本病纯合子患儿的酶活性缺如或甚低;杂合子携带者的酶活性则为正常人的50%。近年来通过对酶缺陷特征的研究，发现了本病的各种变异型。其中，以Duarte型最为多见。纯合的Duarte型酶活性为正常的50%，杂合的Duarte型则达75%，由于临床上都不呈现症状，故仅能通过群体筛查始能发现。Negro型的红细胞缺乏转移酶活性，但其肝、肠等组织仍有部分酶活性存在，因此临床亦无症状。

4、其他必要时应检测肝功能、凝血机制、血糖、血电解质和血、尿培养等项目以利诊断。

1、早期诊断后应在饮食中摒除半乳糖。有人主张8岁后可不再限制饮食，但一般认为宜终身坚持。经过及时治疗后，白内障、肝肿大和肝硬化等均可逆转。重要的是，无症状纯合女性，食高乳食品后血中半乳糖可升高，此女性生育的婴儿可能患半乳糖血症，尤其对以前生过半乳糖血症婴儿的母亲，在妊娠期间应限制半乳糖摄入。

2、限制乳类立刻停用乳类，改用豆浆、米粉等并辅以维生素、脂肪等营养必需物质豆浆中虽含有能分解出半乳糖的蜜三糖(raffinose)和水苏糖(stachyose)，但不能被人体肠道吸收故无碍于治疗通常在限制乳类3～4天后即可见临床症状改善，肝功能在1周后好转。在患儿开始摄食辅助食物以后，必须避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果蔬菜如西瓜、西红柿等。

4、抗生素对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素并给予积极支持治疗。

发病机制尚未完全清楚，预防措施参照遗传性疾病进行。由于已证明病儿皮肤成纤维细胞有Gal-1-PUT酶异常因此通过培养羊水细胞的酶分析显示Gal-1-PUT活性减低，可做出产前诊断。Nadler等已用此法进行产前诊断但由于有简便易行的新生儿筛选方法而且若能早期发现并控制饮食，病儿能正常发育故对是否应做产前诊断尚有争议。患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但在成年后多数可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。

半乳糖激酶缺乏性半乳糖血症半乳糖激酶的编码基因位于17q2l～q22，其突变较为少见。本病患儿体内无半乳糖-l-磷酸累积，因此无肝、脑损害。但大量半乳糖在晶体内被醛糖还原酶转化为半乳糖醇后即会导致白内障，故患者应终身避免摄入含乳糖的食物。

尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶缺乏性半乳糖血症本型罕见，尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶的编码基因位于lpter～lp32，根据酶缺乏累及组织的不同可以分为两种亚型：大多数患儿为红、白细胞内表异构酶缺乏和半乳糖-l-磷酸含量增高，但成纤维细胞和肝脏中酶活力正常，故患儿不呈现任何症状，生长发育亦正常;另有少数患儿酶缺陷累及多种组织器官，临床表现酷似转移酶缺乏性半乳糖血症，但红细胞内转移酶活性正常而半乳糖-1-磷酸增高可资鉴别。本型在治疗过程中应定期监测红细胞内半乳糖-l-磷酸。