非AIDS相关性马尔尼菲青霉病1例

病史

患者为44岁男性，福建省福清市人。反复咳嗽、淋巴结肿大、皮下结节、高热、头痛，全病程近2年。

近2年前，患者在南非工作时无明显诱因出现频繁咳嗽，无咳痰。胸片示双肺炎症。在当地医院接受抗生素治疗（具体不详），症状无明显缓解。起病1个月时患者回国，仍有咳嗽，入住某医院。

3次痰培养均为大肠埃希菌。CT示右下肺大片状阴影。纤维支气管镜下见右中叶、下叶间嵴息肉样肿物，右中间干中下段、右中叶、右下叶黏膜充血、水肿至管腔狭窄。肿物病理示慢性炎症。结合病史，考虑结核可能，予诊断性抗痨治疗（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺）。

患者咳嗽症状无明显改善，加用美罗培南后，自感好转，CT示右下肺阴影有所吸收，抗痨药改口服后出院。因未感明显不适，患者2周后自行停药。

起病3个月，患者赴南非，途中出现咯血，量约1000ml（两次）。回国后因咳嗽仍有反复并有气促，再入院查肺CT示右肺下叶病灶，不排除肺癌可能，左肺下叶病变，阻塞性肺不张，肺炎，双侧胸腔积液（以左侧为甚），纵隔多发小淋巴结。纤维支气管镜检查结果与前次类似，胸膜活检未见肿瘤细胞，痰分枝杆菌培养（-）。予左氧氟沙星、环丙沙星、美罗培南抗感染治疗，症状改善后出院。

起病约10个月时，患者自述扪及皮下20余枚绿豆大小无痛结节，且全身多处淋巴结肿大，无压痛。入外院后查体，颈部（颌下、颏下）可触及肿大淋巴结，质中、光滑、界清、可移动，无明显压痛，皮肤见散在红色丘疹。

肺CT示：双下肺、右肺中叶炎症改变，胸腔积液。支气管镜检示：左主气管、右中叶、右下叶可见不规则结节状新生物，病理为慢性肉芽肿性炎症，在炎症区域中可见明显浆细胞、中性粒细胞浸润。皮下结节活检：考虑特殊病原体的肉芽肿性炎症。予头孢吡肟、左氧氟沙星等抗感染治疗，症状缓解后出院。

起病约1年时，患者开始出现发热，体温高达39.8℃，仍有咳嗽。又入院，行肺部CT仍见阴影。先后予头孢类抗生素、阿奇霉素、氟康唑治疗，具体剂量、时间不详。间断因体温过高短期使用甲泼尼龙。症状缓解后出院。

起病14个月时，患者先后在右踝关节、臀部、右上腹部、头额部出现皮下结节，并最终破溃形成溃疡，有黄色脓液流出。

起病16个月时，患者就诊于外院，胸片示：双肺病灶伴双侧胸膜增厚及少量胸腔积液。

腰椎片示：腰3、5椎体骨质破坏。血清蛋白电泳未见显著M蛋白区带。右足踝部肉芽肿分泌物培养为葡萄球菌。予去甲万古霉素、头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，仍反复发热。

右颈淋巴结活检病理示：肉芽肿性炎，部分区域组织细胞增生，部分区域有小脓肿形成。考虑为淋巴瘤样肉芽肿，多发性骨髓瘤待排除。

出院后，患者咳嗽、呛咳日渐严重，无法正常进食，门诊就医，予伊曲康唑胶囊、地塞米松15mg逐渐减量，共2周，无明显好转，用地塞米松20mg，逐渐减量，共9天，自述咳嗽有所好转，胃口改善。

起病20个月余时，外院门诊开始予阿奇霉素、红霉素治疗，体温可平稳。但患者逐渐出现头痛，记忆力减退，大小便失禁，咳嗽，呛咳再次加重，收入我院。

检查

体格检查

患者右侧踝关节、右上腹部、头额部、臀部多处散在皮下红色结节，部分见脓疱，且伴破溃、流脓，甚者形成较深隧道（图1）。未破溃结节触痛不明显。右侧上眼睑红肿。右下颌可扪及一鸽蛋大小淋巴结，有触痛，边界清，无融合，质软。双颈部多枚淋巴结肿大。左锁骨上可扪及一淋巴结，直径1.5cm，质软，似有波动，有压痛，边界清，无破溃。

图1皮下多发红色结节（未破溃结节触及波动，无触痛；破溃结节，见小图，流出黄色脓液，并形成隧道）

辅助检查

白细胞（WBC）23109/L，中性粒细胞（N）0.86，红细胞（RBC）2.991012/L，血红蛋白（Hb）78g/L，血小板（PLT）226109/L。T、B淋巴细胞及NK细胞（T.B.NK）检测：CD341%（正常值59%~84%），CD420%（正常值28%~60%），总NK34%（正常值5%~30%），T+B+NK89%（正常值95%~105%）。多次复查人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体以及快速血浆反应素环状卡片试验（RPR），均为阴性。

胸部CT增强扫描示，支气管管壁增厚，伴左侧主肺动脉窗见软组织肿块影，双下肺片状影，考虑肉芽肿性病变伴双肺阻塞性炎症可能性大；纵隔淋巴瘤不除外（图2左）。

图2左图：双下肺可见斑片状稍高密度影，左侧主-肺动脉窗旁见软组织肿块影，边缘欠清，双侧主支气管管壁增厚，隆突下淋巴结肿大。右图：肺CT示纵隔肿块缩小

图3上图：头颅MRI平扫+增强示，左侧额叶可见巨大不规则低密度影，T1加权成像（T1WI）低信号影，T2加权成像（T2WI），FLAIR高信号影，病灶占位效应明显。右侧额叶T1WI低信号影，T2WI，FLAIR高信号影。左侧额骨，顶骨及枕骨亦可见多发片状异常信号影。左额硬膜梭形增厚。侧脑室受压明显，中线结构向右移。筛窦内可见T2WI高信号影。增强后硬膜及软脑膜增厚。图左下：治疗1个月时头颅MRI。图右下：治疗2个月时头颅MRI，病灶逐渐缩小

头颅磁共振成像（MRI）平扫+增强：双额叶、脑膜及额顶骨多发病变，考虑肉芽肿性病变可能大，局部上矢状窦受累不除外（图3上）。

头颅磁共振静脉成像（MRV）：上矢状窦前中部不连续，考虑左额叶占位累及上矢状窦可能大。

放射性核素骨显像（ECT）：全身骨显像清晰，颅骨、双肩关节、双侧肩胛骨、胸骨、双侧肋骨多处、脊柱多处、盆腔多处、四肢骨多处均见放射性异常增高影。

诊疗经过

患者入院后日渐虚弱，消瘦，意识淡漠，大小便不能自理。体温每天最高在38~39℃之间。结节穿刺脓性液体培养出丝状真菌，双相培养确定为马尔尼菲青霉。

给予静脉用伊曲康唑200mg每天两次，2天后改为200mg每天1次，3天后患者体温降至38℃以下。因感症状缓解缓慢，患者一般情况差，1周后加用两性霉素B（d1：1mg，d2：3mg，d3：5mg，d4：7mg，d5：10mg，d6：15mg，d7：20mg，d8后维持25mg），用法为5%葡萄糖+两性霉素B+地塞米松2mg。患者体温逐渐平稳，一般状况明显好转，意识转清，大小便能自理。皮肤结节逐渐收敛、干结、脱落。

治疗1个月和2个月时复查头颅MRI，病灶明显缩小，中线偏移回复（图3下）。治疗1个月时肺CT示纵隔肿块缩小（图2右）。

病例点评

⒈该患者为福建人，毗邻我国马尔尼菲青霉病高发省广东和广西。虽然其有长期南非工作史，但该地区并非马尔尼菲青霉病高发区域，故仍考虑为原籍感染。

研究显示，CD4细胞介导的细胞免疫及巨噬细胞介导的非特异性免疫在宿主抵抗马尔尼菲青霉中起到主要作用，这与马尔尼菲青霉病在艾滋病（AIDS）患者中高发有关。患者有南非工作经历，有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染可能，但多次复查，HIV抗体均为阴性。而该患者CD4、CD3均有所下降，可能是导致其感染的因素。

⒉该患者起病隐匿，以单纯反复刺激性咳嗽为初发表现，肺部CT示有阴影，合并渗出、胸腔积液等炎性表现，痰培养为大肠埃希菌，曾被诊断为细菌性肺炎、肺结核、肺癌等。

予美罗培南等抗生素治疗症状有所好转，CT示较前有所吸收，但可反复再发。纤维支气管镜示支气管内息肉样肿物，基底端支气管口受累，肥厚、水肿至狭窄。结合病史，考虑可能由于马尔尼菲青霉肉芽肿病变，导致支气管堵塞引起反复继发性细菌感染。

抗生素可暂时控制感染，但没有治疗原发病，病情缓慢进展。其间数次使用激素，可能是造成病原全身播散的原因。患者逐渐出现全身症状，包括淋巴结肿大、皮损及发热。

皮损为皮下红肿结节，中央液化坏死、破溃，并形成火山口样溃疡和隧道，为马尔尼菲青霉感染特征性表现。放射性核素骨显像（ECT）可见全身骨质破坏，与既往文献报告类似。

⒊患者病程中多次送皮损处脓液拭子至细菌、真菌室，均未见培养阳性。最后为结节穿刺脓液培养得马尔尼菲青霉。说明送检标本取样极为重要，破损处脓液已为坏死组织，含病原可能性小。穿刺液可提高检出率。

⒋既往报告，马尔尼菲青霉很少累及神经组织，可能与含脂类物质多的组织不适合其生长有关，甚至有人提出可由此与隐球菌感染相鉴别。由于该患者入院后一般情况差，且未获同意，无法行脑脊液或脑活检检查以获得病原学证据。予抗真菌治疗后患者病情明显好转，病灶缩小，我们考虑仍为同一病原体所致。

⒌马尔尼菲青霉病呈一定地域相关性，在我国某些地区相对少见。且在高发人群（AIDS患者）中，初始表现与其他该类患者易患疾病类似，仅为非特异性的发热、肝脾淋巴结肿大等，故难以早期诊断。

若遇AIDS患者长期发热，有肺部体征，应引起警惕。若发现皮损，应及时送病理及真菌检查，或能提高诊断率。该病预后与早诊早治相关，值得所有临床医生重视。

马尔尼菲青霉病精要概述

马尔尼菲青霉（Peni cillium marneffei）是丝孢目青霉属中唯一一种双相真菌，在不同培养温度下会呈现不同形态。1956年，该病原体自越南中华竹鼠的肝脏中首次发现，我国广西的中华竹鼠、银星竹鼠为其自然宿主，后者带菌率达93.1%。

马尔尼菲青霉是迄今所发现的唯一能使人类致病的双相青霉。1959年，一名热带病学医师赛格雷汀（Segretain）因实验室意外吸入马尔尼菲青霉气生孢子，发生肺部感染，证实其对人类具有感染能力。

首个马尔尼菲青霉感染临床病例为1973年美国一例霍奇金淋巴瘤患者。该患者有明确亚洲旅游史。1988年，美国报告第一例AIDS合并感染患者。随着AIDS发病率的增加，该病例报告有逐年增长趋势，85%发生于AIDS患者中。

感染地域性明显

马尔尼菲青霉感染呈现明显的区域性，高发于东南亚，例如泰国、越南、柬埔寨、马来西亚、印度北部和我国的香港、台湾、广东、广西等。在某些高发区域，其发病率与AIDS发病率平行。甚至在泰国北部省份，马尔尼菲青霉病占所有AIDS相关疾病的10%~25%，仅次于结核和隐球菌脑膜炎。

马尔尼菲青霉已成为AIDS患者的第三大机会性感染病原。然而，在欧洲等非流行地区，其合并感染率＜1%，且患者多有流行区旅游史。

四川大学华西医院曾应用计算机和人工检索收集我国大陆地区1985～2006年间报告的马尔尼菲青霉病相关文献46篇，涉及138例马尔尼菲青霉病患者，病例集中于广东、广西二省，其他地区患者多有到上述地区居住或旅行史。随着我国HIV感染者数量的增加，我国的马尔尼菲青霉病患者也正在快速增加，部分地区AIDS患者中马尔尼菲青霉感染率达12.3%。

感染途径及感染后主要表现

该病原体引起感染的途径尚不明确，目前认为，吸入马尔尼菲青霉的孢子或暴露于雨季疫源地的土壤可能是其最主要的感染途径，也有食入性肠道感染和血源性传播感染病例的报告。

马尔尼菲青霉病起病隐匿或急性，潜伏期尚未完全确定。暴露后几周内即可发病，也可在许多年后出现感染表现。临床表现分为局限性及播散性，局限性多见于皮肤及皮下组织感染，近10年来国内报告的病例几乎均为播散性。

常见临床表现多无特异性，包括发热、肺部体征、皮损等。发热可高达39~40℃，热型不规则，反复出现且持续时间长。肺部症状多见，可能与传播途径有关，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、气急、咯血等。听诊有湿性音、胸膜摩擦音等。

X线显示肺部病变，主要包括肺部结核样阴影、间质性肺炎、胸膜炎和（或）胸腔积液等。70%以上的播散性感染会累及皮肤。皮损形态多种多样，有丘疹、斑丘疹、结节、脓疱、坏死性丘疹、痤疮样损害、脓肿及溃疡等，以丘疹中央凹陷或坏死破溃后流脓性分泌物为特征性皮损表现。

病原学诊断

马尔尼菲青霉病的临床表现没有明显特异性，应与结核、组织胞浆菌病、肿瘤等疾病相鉴别。诊断须依靠病原学，标本来源可为皮肤、淋巴结活组织、脓液、骨髓、痰、血、支气管肺泡灌洗液等。

血标本真菌培养阳性率低于脓性分泌物和组织活检物的培养。37℃培养该病原体呈酵母相，可在镜下见长圆形或椭圆形酵母细胞，无红色色素产生，中央有一横隔，此为与荚膜组织胞浆菌鉴别的重要依据。在室温（25℃）培养1周即可生长，可见红色色素溶解于培养基中，镜下可见帚样菌丝，此在青霉中较为特殊。

组织病理显示为肉芽肿，中心坏死，有中性粒细胞浸润的化脓性病灶，周围绕以组织细胞。细胞内大量圆形、椭圆形孢子，直径2~4m，呈桑椹状或葡萄状。苏木精-伊红（HE）染色核呈蓝色，孢子周围有晕似荚膜，酷似荚膜组织胞浆菌。特殊高碘酸-无色品红（PAS）染色为阳性。血清免疫学诊断方法仍在试验中。

治疗及预后

体外药敏试验示，马尔尼菲青霉对于伊曲康唑、酮康唑、5-氟胞嘧啶高度敏感，对于两性霉素B仅为中度敏感，对于氟康唑部分耐药。但两性霉素B实际治疗效果佳。

国外病例多予两性霉素B[0.6mg/（kg?d）]治疗控制，随后以口服伊曲康唑（400mg/d）序贯治疗10周。国内对病情严重的播散性马尔尼菲青霉病，强调多种抗真菌药物联合治疗（两性霉素B+伊曲康唑），可迅速控制病情。亦可选用伏立康唑。

研究表明，尽管疗效较佳，仍有约50%的患者在初次治疗缓解后6个月复发。因此，对于治疗成功的患者，特别是AIDS患者，长期口服伊曲康唑（200mg/d）可降低复发率。

马尔尼菲青霉病患者预后不佳，在延误诊治的患者中，死亡率极高。尽管使用抗真菌药物可改善预后，死亡率仍达到20%。

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