老年人心脏淀粉样变性

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淀粉样变性的病因迄今尚未阐明，但可能与以下因素有关：

1.理化因素

在动物实验中，可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆蒽胶状硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射线等理化因素来制造淀粉样变性的模型，不过最常用的是酪蛋白将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射，每周2次，3个月后即可发生淀粉样变性。

2.免疫因素

淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性疾病如结核、瘤性麻风、梅毒等疾病，但不同国家和地区的发病率差别很大据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起，而北美极少。瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲印度、东南亚、南美等地多见，发病率为3%～33%。其他如慢性骨髓炎、烧伤、截瘫伴褥疮、慢性肾盂肾炎、血吸虫病囊性纤维化等疾病也较常并发此病。皮下注射海洛因（二醋吗啡）致慢性化脓性皮肤感染以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关，这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果，抗原-抗体复合物的直接沉积，或是过量的抗原-抗体反应时，淀粉样物是抗体合成中的副产品。有的研究还指出，在这过程中补体起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可见淀粉样变性，最常见的是类风湿性关节炎有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并发淀粉样变性而死亡；其次为强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、进行性硬化症Still病、银屑病关节炎Reiter综合征、结节性多动脉炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、Behcet病、溃疡性结肠炎、Crohn病及Wipple病等。

有学者认为，淀粉样物是一种生理性物质，正常人体内存健康搜索在微量，且随年龄增长而增多。一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进，则淀粉样物产生就过多，会导致病理改变；或者是B细胞功能有缺陷，产生异常轻链，因其溶解度低而易沉积于组织中，造成淀粉样变性。实验表明，胸腺先天性发育不全时，淀粉样变性的诱发时间缩短，说明了T细胞功能在发病中的重要性。

3.遗传因素

临床上，淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家族性地中海热、家族性淀粉样物多神经病变、家族性淀粉样物心肌病中枢神经系统病变如Alzheimer病、Down综合征和遗传性大脑出血性淀粉样变性等，因而认为淀粉样变性与遗传有一定关系。

4.浆细胞疾病

若干浆细胞疾病会发生淀粉样变性，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症重链病等。Osserman等强调了Bence-Jones蛋白与淀粉样变性间的关系认为淀粉样变性患者的Bence-Jones蛋白具有较大鶒的与某些正常组织相结合的倾向，称之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner等通过氨基酸序列研究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同，故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner等还用胃蛋白酶(pH3.5，37℃)消化单株Bence-Jones蛋白，制造淀粉样物纤维，结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染色反应在AL蛋白中，λ轻链与淀粉样变性健康搜索的关系比κ轻链更为密切，λ轻链也有β-折叠式结构。

5.肿瘤性疾病

有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性，如Hodgkin病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病，以及直肠、肺、肝、肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。

6.其他

长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉样变性。

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发病机制

老年人心脏淀粉样变性

本病发生机制尚不完全清楚，组织化学分析发现，不同临床类型淀粉样蛋白的特殊成分不尽相同。

1.原发性

由于单株浆细胞增生和恶性转化，以致重轻链合成的比例失衡，产生过多的轻链，大部分为λ型轻链，超过了巨噬细胞的分解代谢能力，聚合形成淀粉样蛋白纤维。骨髓瘤相关性淀粉样蛋白的发生机制，基本与此相同。

2.继发性

各种原发疾病的抗原刺激，使巨噬细胞活化，在白细胞介素-1的作用下，肝细胞大量产生血清AA(SAA)蛋白，引起巨噬细胞功能障碍，不能将其全部降解，以致形成难溶性AA蛋白。家族遗传性以地中海型热病为代表，其淀粉样蛋白纤维的AA蛋白发生机制与此相仿。

3.局限性

在某些病例病灶处常见浆细胞浸润，组织化学分析表明淀粉样蛋白纤维为AL，故其机制与原发性相仿。某些病例则为所在内分泌腺分泌的相应激素如甲状腺髓样癌的淀粉样蛋白纤维主要成分即为前降钙素。该型淀粉样蛋白沉积，何以呈局限性，机制尚不清楚。

4.老年性

从某些病例心肌中分离所得为前白蛋白。它并非心肌细胞所生成，推测为在心外组织生成其前体，经血液循环运转沉积于病变处。某些病例分离所得，则为心钠素，它主要产生于心房肌细胞。

5.血透相关性

正常人体有核细胞产生β2微球蛋白，99.9%由肾小球滤出，经肾小管重吸收并行分解代谢。肾病患者肾小管不能对其进行分解，以致大量储留体内。血透患者长期采用铜仿膜或醋酸纤维膜不能将β2微球蛋白析出，以致在体内大量沉积，为其淀粉样蛋白纤维的生成，提供了条件。

虽然病理学研究发现，原发性患者的淀粉样病变普遍侵犯心脏，但有明显心脏临床表现者只有1/2～1/3，继发性患者则少于10%，老年性患者更少，而家族遗传性和血透相关性患者，则只偶尔在病程晚期有心脏临床表现，同为淀粉样变病，侵犯心脏的频率和其临床表现差异的悬殊如此巨大，迄今机制不明。

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病理

大体检查：心脏如橡皮样坚硬，缺乏柔顺性，心室游离壁和室间隔均肥厚，借此常在尸检时即能作出初步诊断。80%心室大小正常，20%心室扩大者常合并冠心病或慢性肺心病。大部分双侧心房有中等度扩张。25%心腔内有附壁血栓。几乎全部患者心房内壁可见灶样棕褐色、表面光滑的淀粉样蛋白沉积，并且波及瓣膜和心内膜。

光学显微镜观察：在心肌细胞间有无定形玻璃样透明物质，在心室肌中多呈弥散性分布，以致心肌细胞萎缩、坏死，结缔组织增生。心内膜、瓣膜、乳头肌、心包均有病变侵犯。刚果红染色在偏振光显微镜下观察，可见特异性绿色双折光，具有特异性。

电子显微镜下观察：可见淀粉样蛋白，主要由纤细而僵直的纤维构成，各个纤维又由亚单位原纤维构成。X线晶体分析和红外线线谱仪检查，可见一种特殊的排列样式，称为β摺片结构。此外，还有一种呈五边形(pentagonal)的物质，称为P成分。其性质与C反应蛋白极为相似。

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临床症状

1.心血管表现

在代偿期常无临床表现，或仅有头晕、乏力、劳累后心悸、气急等。进入失代偿期后，主要有下述表现。

(1)右心功能不全：颈静脉怒张，心尖搏动减弱，心音减低，心率增快，可闻第四心音或奔马律。多数无杂音或仅二尖瓣区有轻度收缩期杂音。心界无明显扩大。肝脏肿大，可触及搏动，轻中度腹水，四肢凹陷性水肿。后期也可出现左心衰竭表现，但很少发生急性肺水肿。

(2)心律失常：可以呈现各种心律失常，尤以房颤多见。也可发生病窦综合征或不同程度房室和束支传导阻滞。由于发生恶性室性快速心律失常，可以发生猝死。

(3)收缩压降低：由于心排血量降低，往往引起收缩压降低，以致脉压变小。约10%患者发生直立性低血压。老年高血压患者未予治疗而收缩压逐渐降低，以致恢复正常，应该怀疑本病。

(4)心绞痛：由于心排血量降低，冠状动脉受到侵犯或并存冠心病，患者常有胸闷、心前区隐痛或典型心绞痛。

2.全身表现

由于淀粉样蛋白在组织中沉积，可以引起下述几种比较特殊的症状。

(1)巨舌征：舌头变大、僵硬，以致语言含糊，咀嚼吞咽困难，睡眠时出现响亮鼾声。

(2)腕管综合征：腕管组织肥厚、增生、粘连，正中神经受压，以致手指屈曲障碍，正中神经分布区域感觉障碍和大鱼际肌肉萎缩。

(3)淀粉样变关节病：关节疼痛、肿胀、坚硬、活动障碍，但局部炎症表现不明显。若侵犯手指小关节，易误诊为类风湿性关节炎;若侵犯肩关节周围组织，可呈现“垫肩征”。

(4)皮肤损害：多发生于腹股沟、腋下、肛门、眼周、颈部等皱褶较多部位。皮损可呈高出皮肤的丘疹、斑块或紫癜，呈簇状分布，无瘙痒。也可呈硬皮病样浸润。在原发性患者中，约55%有皮肤损害。

(5)骨质损害：偶尔可见骨质损害，X线像呈穿凿样缺损，甚至引起病理性骨折。淀粉样变病不同临床类型的特点。

20年前，在发达国家中本病生前能够明确诊断者仅占25%。晚近，由于认识的提高和活检方法的广泛应用，已使大部分患者能够生前明确诊断。

1.疑诊条件老年人遇有下列情况，应该疑及本病：①难治性心力衰竭，无常见心脏病病因者；②超声心动图发现心肌肥厚。心电图呈现低电压和异常Q波者;③顽固性肾病综合征，血压不高或原有高血压未予药物治疗而逐渐恢复正常者;④具有心脏异常表现，并有巨舌征或腕管综合征原因不明者;⑤存在诱发本病的原发疾病，且有心脏受累表现者;⑥胸透发现心脏不明显增大，但搏动明显减弱，超声心动图发现心肌肥厚者;⑦具有家族遗传性家系史，出现无其他病因解释的心脏异常表现者。

2.确诊条件一旦疑诊本病，即应进行活检。心外组织活检阳性，结合临床情况，基本可以确诊。如果仍有疑问。可行心内膜心肌活检。结果阴性而临床仍高度怀疑时，亦不应轻易否定本病。因其病变可呈局灶性分布。

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诊断方法

1.诊断标准

(1)原因不明的器官肿大和(或)器官功能不全

(2)血和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

(3)活体组织病理检查及刚果红染色证实为淀粉样变性并经免疫组化检查证实为λ链或κ链。

在上述3项中，第3项活体组织检查是诊断本病的必需条件。

2.诊断评析

(1)由于本病的临床表现多种多样且无特异性，因此不能仅仅依据临床表现诊断本病。例如肝脏肿大既可由本病引起，也可由肝炎病毒、寄生虫、细菌感染、代谢病、肿瘤等多种原因引起。但是,临床表现会给我们临床诊断思维以启迪，当遇到原因不明的器官肿大和器官功能不全的患者时，能想到淀粉样变性的可能性，进行有关检查，即可明确诊断而避免漏诊或误诊。关于发病年龄，虽然本病多见于中老年人但也发生于儿童，因此不可把发病年龄绝对化。

(2)血和(或)尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链见于本病多数患者，但少数本病患者血、尿中均检测不到单克隆免疫球蛋白轻链，而且单克隆免疫球蛋白轻链也可见于其他疾病(多发性骨髓瘤、Waldenström巨球蛋白血症、MGUS、自身免疫性疾病慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等)。因此，血和尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链有利于本病的诊断，但不是诊断本病的必需条件。

(3)活体组织病理检查证实为淀粉样变是诊断本病的必需条件：此项检查必须包括：

①在光学显微镜下，可见无定形淀粉样物质广泛沉淀在组织细胞之间，经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光。

②经酶标或荧光标记的抗λ抗体或抗κ抗体的免疫组化检查证实沉淀于细胞之间的淀粉样物质是λ轻链或κ轻链。第①点只能证实是否是淀粉样变性，各种不同类型的淀粉样变性均呈阳性，第②点则是原发性系统性淀粉样变性和伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性所特有的特点。

因此，只有活体组织病理检查结果符合上述两点才能作为诊断本病的依据。

(4)心脏是本病常累及的器官：彩色超声心动图检查可见半数以上本病患者有心肌肥厚、心肌有强亮光点图像，有一定特异性。但此项检查的阳性发现仅能作为有利于本病诊断的佐证，而不能作为确诊本病的依据。本病火罐网的确诊依赖上述活体组织的病理检查及免疫组化检测。

鉴别诊断：

本病的鉴别诊断应分为两步走：

第一步是淀粉样变性与其他疾病的鉴别；

第二步是肯定了淀粉样变性诊断之后，对淀粉样变性类型的鉴别。

因为不同类型淀粉样变性在治疗及预后方面均有所不同，故淀粉样变性类型的鉴别具有重要的临床意义鶒而此点易被忽略。

本病呈慢性病程，多发于中老年人，对中老年人不明原因h的器官慢性肿大和(或)功能不全，应想到本病的可能性。尤其对健康搜索不明原因的多器官(心、肾、肝、脾、舌等)肿大和功能不全，应将此病列为鉴别疾病之一。由于本病的临床表现不具特异性，故多采用排除法，即对找不到明确原因的器官肿大和功能不全应将本病列为必须排查的疾病之一，最终的诊断则依赖活体组织的病理检查。

当活体组织的病理检查(光学显微镜、刚果红染色后偏振光下检测)证实为淀粉样变性后，进而应鉴别淀粉样变性的类型。淀粉样变性类型的鉴别依据临床表现特点和淀粉样变性物质(蛋白质)的生物化学特点。若临床表现为多系统、多器官受累，患者又无血液透析史、家族史、多神经病变则基本上可以排除血透相关淀粉样变性家族性地中海热、家族性多神经病、老年性淀粉样变性、中枢神经系统淀粉样变性及局限性淀粉样变性鶒，而应考虑原发性系统性淀粉样变性，伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性和继发性系统性淀粉样变性h。这3种系统性淀粉样变性的鉴别既依据临床表现，也依据淀粉样物质特性的鉴定。伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性病人应有骨髓瘤的临床表现(骨痛、贫血、感染高黏滞血综合征、高钙血症等)，骨穿可见骨髓瘤细胞，X线检查可见溶骨性病变，蛋白电泳可见M蛋白，故不难与原发性系统性淀粉样变性区别。继发性系统性淀粉样变性多继发于慢性感染性疾病(结核病、骨髓炎、支气管扩张、麻风等)或慢性炎症(如类风湿关节炎、舍格伦综合征)临床上有原发病(感染或炎症)的显著表现，可资鉴别。其次原发性系统性淀粉样变性的蛋白质是免疫球蛋白的轻链λ或κ，而继发性系统性淀粉样变性的蛋白质是AA蛋白，应用酶标或荧光标记的单抗检测，即可区分两者。

辅助检查

血钙、尿钙大致正常。

1.胸部X线检查

心脏多呈轻度增大，与右心衰竭严重程度不成比例。透视下可见心脏搏动明显减弱，有的学者称之为“安静心”。常见肺淤血、胸腔积液。

2.心电图检查

普遍存在ST-T异常，大部呈现QRS低电压和异常Q波。虽然超声心动图发现左室肥厚，但心电图却无表现。各种心律失常均可发生。Roberts等54例尸检报告中的40例生前记录是：低电压占63%，异常Q波占83%;QRS波电轴偏移占73%，大部分为电轴左偏;起源性心律失常占73%，包括房颤、房性和交界性心动过速、室早;不同程度房室阻滞占45%，完全性束支阻滞占18%。

3.超声心动图检查

对本病诊断具有重要意义。其主要特点有：①左室呈对称性肥厚，室间隔亦增厚;②心脏增大程度较轻，室腔变小；③室壁僵硬、肥厚心肌中可见颗粒样增强光点；④大部分病人心室射血分数降低；⑤50%病人有心包积液。

4.活体组织检查

是本病最可靠的诊断方法。首先应对心外可疑组织或器官进行活检。近年报告采用穿刺法吸取腹部皮下脂肪组织活检，对AL型和AA型的阳性率分别可达95%和67%，而且操作安全简便。不同心外组织活检的阳性率。若心外组织活检不能明确诊断，则应行心内膜心肌活检。

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鉴别检查

1.缩窄性心包炎本病临床表现和血流动力学特征均与心脏淀粉样变病极为相似。但本病具有下述特点，可与心脏淀粉样变病鉴别：①X线检查50%～75%可见心包钙化影;②超声心动图显示心包增厚而心肌不增厚，心肌中亦无增强颗粒样光点;③无心脏淀粉样变病的心外表现;④CT或磁共振检查，可以明确显示病变存在于心包，而无心肌增厚。

2.冠心病本病是老年人心力衰竭的首位病因，常需进行鉴别。其特点是：①存在易患因素、动脉粥样硬化表现和多年冠心病史;②心电图早期缺血性改变常呈区域性；③超声心动图常呈节段性运动减弱，发生心力衰竭后，常以左心扩张性改变为主;④冠脉造影可见冠状动脉异常改变。

3.扩张型心肌病本病与心脏淀粉样变病鉴别较易。但在国内心脏淀粉样变病报告病例中，误诊为本病者较多。本病具有下述特点，可与心脏淀粉样变病鉴别：①主要表现为左心衰竭，而非右心衰竭;②物理检查心脏明显扩大;③超声心动图显示左室内径增大，室间隔、左室后壁变薄，而不是增厚;④无心脏淀粉样变病的心外病征。

4.肥厚型心肌病

本病具有下述特点，可与心脏淀粉样变病鉴别：

①心尖搏动增强，有时呈抬举性；

②心音增强，胸骨左缘第3～5肋间或心尖部可闻及粗糙喷射性收缩中晚期杂音，下蹲减轻；

③心电图常示左室肥厚劳损，右心前区导联R波增高等;

④超声心动图常显示非对称性心肌肥厚。尤以室间隔基部肥厚明显，而右室前壁往往不增厚。

5.限制型心肌病

本病首先是指病因尚不甚明确的心内膜心肌纤维化，借助于下述诸点，可与心脏淀粉样变病鉴别：

①超声心动图显示主要为心内膜反光增强和增厚，而不是以心肌增厚为主；

②无心脏淀粉样变的心外病征;

③心内膜心肌活检的特征是间质纤维化，而无淀粉样蛋白沉积。其次为系统性硬皮病侵犯心脏，亦可呈现以心肌间质纤维化为特征的限制型心肌病表现。但它有硬皮病的系统表现，尤其是皮肤变硬和色素斑等改变，与心脏淀粉样变较易鉴别。

6.心脏结节病

本病临床表现可以酷似心脏淀粉样变病。但本病具有下述特点，有助于与心脏淀粉样变病鉴别：

①胸片可见双侧肺门淋巴结肿大、肺野存在结节状或条索状浸润阴影;

②皮肤可见结节性红斑;

③血钙、尿钙升高;

④结节病抗原皮肤试验(Kviem-Siltzbaih试验)阳性;

⑤心内膜心肌或心外可疑组织活检可见由上皮细胞聚集形成的肉芽肿。

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并发症

1.治疗目的

本病治疗目的在于：①减少慢性抗原性刺激;②抑制淀粉样蛋白的合成和沉积;③促进沉积淀粉样蛋白的分解和消散。遗憾的是迄今药物治疗的效果，距这些目的仍然相距甚远。

2.不同类型治疗

(1)原发性患者：目前采用药物有下述几种：①烃化剂和抗肿瘤抗生素，包括环磷酰胺、卡莫司汀(卡氮芥)、苯丙氨酸氮芥(左旋溶肉瘤素)、多柔比星(阿霉素)、博来霉素等，目的是抑制过度免疫，减少淀粉样蛋白的生成。初步认为可以延长患者寿命，用法可参照多发性骨髓瘤治疗;②秋水仙碱，0.6mg，3次/d，目的是抑制浆细胞微管系统，阻滞淀粉样蛋白的合成，开始用于遗传性患者，现亦用于原发性患者，文献报道可以延长患者寿命；③肾上腺皮质激素，多与烃化剂或抗肿瘤抗生素联合应用，目的在于减轻前者的副作用和促进淀粉样蛋白的分解，用法参照多发性骨髓瘤。

(2)继发性患者：主要针对原发病进行治疗，常能获得较好结果。若原发病治愈，则组织中沉积的淀粉样蛋白可能逐渐消失。

(3)骨髓瘤相关性患者：积极治疗多发性骨髓瘤及其他浆细胞病，疗效取决于病型和肾功能损害的程度。

(4)遗传性患者：由于肝脏的网状内皮系统是该型患者合成淀粉样蛋白的主要器官，最近文献报道瑞典曾对两例患者施行肝移植术。术后血浆中淀粉样蛋白前体(TTR)消失，多发性神经病变停止进展。

(5)局限性患者：因其病变多限于个别器官，若无症状不予治疗。倘因肿瘤样病灶引起症状，可行手术切除。

药物

(6)老年性患者：一般不予特殊治疗。若有心力衰竭出现，可以遵照下述心力衰竭用药原则。

(7)血透相关性：改用能够将β2微球蛋白清除的聚砜透析膜(PS)、聚碳酸酯(AN69)膜、聚丙烯腈膜(PAN)等效果良好。也可采用AN69进行透析过滤，效果更加理想。

3.对症治疗

(1)心力衰竭的治疗：目前尚无满意方法。可以谨慎地给予利尿剂和血管扩张剂，如血管紧张素转换酶抑制药和硝酸酯类药物，借以改善症状。但应防止心室充盈压不适当地降低，引起低血压。由于淀粉样蛋白能够选择性地与洋地黄类药物结合，即使小剂量应用，也会引起严重心律失常，故不宜采用。负性肌力作用药物，尤其是钙拮抗药，因其可使心功能进一步恶化，亦应避免。

(2)心律失常的处理：对于具有症状的严重心脏传导障碍或恶性室性快速心律失常，均应尽可能采用起搏器或埋藏式自动复律除颤器治疗。对于良性心律失常，则尽量避免应用抗心律失常药，因该类药物的负性肌力作用，可能加重心功能不全。对于可能发生恶性的心律失常者，则以选择负性肌力作用较轻的抗心律失常药为宜。[1]

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预后

淀粉样变性是进行性的，且几乎总是致死性的。平均生存期为1～4年。有报道称具AL蛋白的原发性淀粉样变性者自诊断日起的生存时间为14个月而骨髓瘤者仅4个月本病的主要死因是肾功能衰竭和心脏病变。肝脏病变、胃肠道出血、败血症和呼吸衰竭也都可致死。继发性全身性淀粉样变性的预后取决于基础疾病的性质其次与淀粉样变性的进展速度也有关，例如伴发于亚急性或慢性感染的淀粉样变性患者在积极的抗感染治疗下，淀粉样物可能逐渐消退，病情有望得到改善。

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