尿毒症性心肌病研究进展

慢性肾功能衰竭，尿毒症患者，有很高的心血管并发症发病率，虽然透析技术的不断改进使尿毒症患者5年成活率有所提高，但其心血管并发症并未减少，而且仍然是尿毒症患者的首位死因，文献报道慢性肾功能不全患者80％合并有心血管损害，30~40％死于心血管疾病，即使作肾移植后，心血管并发症仍为移植后患者的首位死因，尿毒症性心肌病即尿毒症毒素所致的特异性心肌功能障碍，据美国肾脏病资料系统统计，10万例慢性肾功能不全患者中，合并心脏病者占43.6％，北京医科大学第一医院报道慢性肾衰有心肌病者占40.3％。另一组研究显示尿毒症透析患者心血管病死亡率是一般人群的20倍，脑血管病死亡率则在10倍以上。本文拟就尿毒症性心肌病病理特征、发病机制，临床特点的进展作一综述。

1、尿毒症性心肌病的病理变化

Solomon观察了50例尿毒症患者死亡后尸解的心肌组织：发现心肌肥厚占100％，脂肪退行性变90％，心肌坏死70％，心肌间质性炎症62％，粟粒样梗死34％，杜玉等对31例尿毒症患者死后作心肌病理检查，结果提示：100％有心肌间质水肿和退行性变，90％有横纹结构不清，67.74％有区域性蜡样改变，64.52％淋巴细胞小灶浸润，58.06％炎细胞浸润，48.39％胞浆内色素颗粒沉着,61.29％灶性嗜酸性变,74.19％区域性间质纤维结缔组织增生，Ansari等报道了106例尿毒症维持血透患者的尸检心脏病理结果,各种心脏异常的发生率分别为:心脏重量增加(男96％,女86％)，左室肥厚(66％，为非对称性左室后壁肥厚)，冠状动脉和主动脉粥样硬化(86％)，积液的心包炎,心肌纤维化(31％)，瓣膜病变等(28％)。

有作者认为心肌间质纤维化是尿毒症心肌病的病理基础，Mall等观察了160例尿毒症病人死亡后尸解的心肌组织，发现91％均有不同程度的心肌间质纤维化，且尿毒症的心肌纤维化远比相等心脏重量的原发性高血压或糖尿病患者严重，并随病人透析时间延长而加重，这种纤维化和高血压、贫血、糖尿病、心脏增大等因素无关，而与尿毒症本身有关，该类患者心肌电镜的超微结构分析也表明有高尔基体增多的细胞激活以及间质中胶原纤维的增多和沉积。另Amann等还观察到肥厚心肌毛细血管缺乏，毛细血管/心肌比例失调。

2、尿毒症性心肌病的发病机制

2.1 代谢毒素的作用 慢性肾功能衰竭患者体内有200种以上的物质水平比正常人高，这些毒素可引起心肌损害和心功能异常。目前知道的尿毒症毒素主要有如下数种：

2.1.1 小分子水溶性物质

尿素是一种分子量为60道尔顿大小的小分子水溶性物质，体内尿素可抑制巨噬细胞中一氧化氮（NO）的合成和降低诱导性一氧化氮合成酶（Inos）的活性。NO活性降低导致的内皮细胞功能失调是AS进程中最早的环节。ADMA是一种小分子的胍类溶质，尿毒症中血ADMA水平显著升高。ADMA是一种细胞特异性内源性NOS抑制剂，它可显著抑制NO的生成和活性，进而升高血压、促进AS的发生、减少肾灌注、增加肾血管阻力，并可加速肾病的进展。另外胺类可引起厌食、恶心、呕吐、动脉硬化进行性加重和增加微血管通透性，其与尿毒症病人发生尿毒症肺、急性肺水肿、腹水、脑水肿有关。吲哚、酚类可抑制脑细胞氧化，抑制肝脑细胞活性。上述物质均可影响心肌的收缩功能，降低培养心肌的收缩性，诱发心肌细胞的不同步收缩，且随其浓度增加，对心肌抑制作用增强。

2.1.2中大分子物质的毒性作用

甲状旁腺激素（PTH）：继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是尿毒症常见且严重的并发症，高PTH血症可引起骨骼、心血管、脂质代谢、皮肤等多方面的损害。PTH作为尿毒症的一种心脏毒素，它可诱导心肌肥厚，激活成纤维细胞，始动心肌间质纤维化，增加心肌间质体积，引起血压升高、AS、心肌缺血及心血管钙化等改变。氧化蛋白产物（AOPP）是由脂质、氨基酸、多肽和蛋白经多种氧自由基和氧化剂氧化后产生，在它的形成中髓过氧化物酶系统起到重要的作用。尿毒症中AOPP明显升高，是一种新型的尿毒症毒素。它不仅是氧化应发生的异常指标，并且是炎症介质，近年来的研究已证实炎症在尿毒症AS的快速进展中起很大的作用，这使尿毒症心血管病变的危险性增加。

糖基化终末产物（AGEs）: 在尿毒症患者血中AGEs显著升高，是一种新型的尿毒症毒素。普通的透析不能清除AGEs，研究认为AGEs的升高与透析相关性淀粉样变、腹透患者的腹膜硬化和AS的进展有关。免疫组化研究也证实在AS的血管内膜部位有AGEs的大量沉积，故而进一步证实AGEs有促进AS的作用。同型半胱氨酸（Hcy）Hcy是一种含巯基的非必需氨基酸，是甲硫氨酸脱氨基后形成。Moustapha等研究指好尿毒症患者中血Hcy水平高于正常人2-3倍，并且血Hcy浓度每增加1％，其心血管疾病发生和死亡率增长1％。目前研究表明高Hcy血症是AS的独立危险因素，考虑可能是通过以下机制促进AS的发生：①内皮细胞的损伤；②促进VSMC增殖；③抑制抗凝血功能和促进血小板聚集。金属元素钴对心肌的不良影响也有报告，Pehrsson研究指出尿毒症患者心肌中钴的含量超过正常人10倍以上，Mohiuddin在动物实验中发现，心肌钴负荷过多可引起心肌扩张，心肌肥厚和心包积液，Pehrsson和Lins观察肾移植后心肌肥大消失，而原先血中含量增高的钴也降低，尿中钴的排出明显增加。

2.2 心脏负荷加重至心肌肥厚

高血压在尿毒症患者中占80～90％以上，一般收缩压和舒张压均上升，即使作肾移植后高血压的发生率仍高达60—80％以上，眼底检查结果常随高血压的严重程度和发展速度而异，从仅有血管痉挛、反光增强至明显出血、渗出不等，高血压加重心脏负荷，促进动脉粥样硬化的形成，促使心脏肥大，由于冠脉血管床增长速度不能保持同步,致使冠脉储备功能受损,心肌缺血,促使尿毒症性心肌病的发生。

2.3 营养不良

尿毒症患者长期食欲不振、恶心、呕吐、以及透析可导致低蛋白血症，氨基酸、多种微量元素及维生素缺乏可引起营养不良性心肌病，使心功能进一步减退，另外营养不良，免疫功能低下者，常合并感染，其直接损害心肌，而且据Efendic等报道，尿毒症患者的营养不良、慢性炎症能促进动脉粥样硬化的发生发展，使患者冠心病发病率明显增高。

2.4 血透对心脏的影响：

血透对心脏造成不利影响因素有①动-静脉瘘分流。②透析所造成的间歇性不稳定血液动力学状态。③透析性高血压。④血透对PTH，β2微球蛋白（β2-MG）以及其它未知的大、中分子的毒素的清除较差，这些物质在长期血透患者体内逐渐蓄积下来，一方面对心脏有直接毒性作用，另一方面则由于毒素β2—MG在体内沉积而引起继发性淀粉样变。⑤通过透析膜丢失必需的营养物质，如肉毒碱等。⑥使用醋酸透析液时所产生的醋酸效应，醋酸盐可抑制心肌收缩力，促使心功能减退。

2.5贫血

贫血是尿毒症病人必然具有的临床表现,贫血的程度与血肌酐水平呈负相关。盆血的原因主要是慢性肾衰竭时肾脏产生的促红细胞生成素（erythropoietin,EPO,促红素）减少,其他还有造血原料不足、继发性甲状旁腺功能亢进症、铝中毒、红细胞破坏增加等。贫血时心排出量、心率、左心室收缩其容积和心脏做功增加，而氧在心肌内的释放下降和外周血管阻力下降，这些均慢性增加左心室负荷，导致左心室肥大。临床研究发现尿毒症性贫血病人左心室质量指数、左室舒张末径与贫血程度具有统计学意义的相关性。

2.6交感神经功能紊乱

慢性肾衰竭时血浆儿茶酚胺增高以及血液透析病人交感神经兴奋等，可能导致血压增高、左心室肥大。长期过高的儿茶酚胺使血管和心肌对其敏感性下降，可能与α受体及β受体负调节和（或）受体后反应障碍有关，也可能是甲状旁腺激素所致。

2．7 电解质紊乱及酸中毒

慢性肾衰常因电解质紊乱（钾、钙、镁、氢）而诱发心律失常和心功能不全。高钾血症、低镁血症可抑制心肌兴奋性，引起不同程度的房室传导阻滞，甚至发生心跳骤停。低钙血症可使QT间期延长。酸中毒时血PH降低，亦可抑制心肌收缩力，且使钾自细胞内向细胞外转移，加重高钾血症对心肌的影响。

3、尿毒症性心肌病的临床特点

尿毒症性心肌病特点为慢性肾功能不全发生在先，心肌病出现在后，其临床表现为胸闷、心悸、气促、心前区不适、颈静脉怒张、奔马律、肺水肿等，多有心脏扩大、心射血量和输出量减少，心律失常以传导阻滞多见，重者出现充血性心力衰竭，猝死。

3.1 X线检查：主要表现为心影增大，典型者如球形，也可增大不明显，如影像放大X线透视发现心脏结节样钙化则具有较大诊断意义。

3.2 彩超检查：国内外对尿毒症患者心脏彩超改变研究较多，钱秀芝等对62例尿毒症性心肌病的彩色多普勒超声心动图资料进行分析，结果发现尿毒症患者各腔室内径增大检出率：左房91.9％,左室75.8％,右室41.9％,主动脉20.9％,室壁增厚率：左室后壁56.5％,室间隔64.5％,心包积液检出率59.7％,多为少至中等量积液,二尖瓣返流检出率42.0％,多为轻至中度返流,主动脉瓣返流检出率9.7％,为轻度返流,主动脉瓣环钙化检出率8.1％,左心室功能减退主要为舒张功能显著降低,Nunbegovic以及shutor等亦得出类似结论，认为尿毒症性心肌病彩超主要表现为左房、左室内径增大。A波增高，A/E比值降低，室间隔厚度增加或活动异常，可有心包积液。

3．3 心电图检查：尿毒症性心肌病患者心电图检查缺乏特异性，主要表现为左室肥厚，ST-T改变，左室高电压以及各种类型的心律失常，Kimura等报告，血透病人房性心律失常发生率为68—88％，室性心律失常为59—76％，复合性室早为14-18％，近10％左右透析病人发生不明原因的猝死。

3.4 心肌活检：可发现心肌细胞肥大、变性、间质纤维化，但无特异性，如发现广泛心肌钙化，局灶性淀粉样变，高度提示尿毒症性心肌病。

3.5 实验室检查：患者除尿素氮、肌肝、血脂、肾素、血管紧张素Ⅱ等增高，血红蛋白降低外，国内外最近报道的有脑钠肽、心钠素、内皮素、肌钙蛋白I（CTn-I）,肌钙蛋白T等增高，并认为肌钙蛋白I、肌钙蛋白T增高明显患者，心肌损害较重，短期愈后不佳。

4 尿毒症患者心脏并发症的防治

4．1 透析方式的调整：改善透析膜的生物相容性、通过对流增加溶质的清除和防治高／低血压、控制水盐负荷、减少心脏负荷、减轻左心室肥大等是“心脏保护性透析”的基石。由于当前材料技术的限制，普通透析器对中大分子的清除率较低，但成本相对较低，临床上较常用。Cheung等研究显示，高通量透析较普通低通量透析能减少20％心脏病死率。而血液滤过、持续性动静脉血液滤过则对中分子清除效果较好，更接近生物肾功能，对纠正心力衰竭、改善心功能效果较好，但成本较高，临床应用受限。采用个体化透析方案如透析频率、时间、透析液湿度、钠浓度等的调整，可以有效改善患者的高血压、充血性心力衰竭等临床症状。血液透析滤过结合血液透析和血液滤过的优点，能清除大中小分子物质，减轻炎性反应，更接近生物肾功能，可能更适合于有心脏并发病的患者。新的具有超微控制的透析膜的应用可以更大程度地清除中分子物质，而最小限度丢失营养物质，使血液透析滤过更适用于临床。

4．2 肾移植：Parfrey等对年轻、刚开始治疗而缺血性心脏病和心力衰竭发病率很低的终末期肾病患者观察研究发现，肾移植可明显改善心脏功能：左心室收缩性恢复正常，向心性肥厚消退，且左心室舒张末期容量也有所增加。但对于长期透析的心脏已发生不可逆性病变(心肌缺血坏死所致纤维瘢痕形成) 的患者 ，肾移植对改善心功能的效果就相对较差。

4．3 高血压的治疗：首先是通过生活方式改变，达到干体质量。透析期间过多液体蓄积可通过：营养师的指导、低盐饮食(每日摄人盐2～3 g)、增加超滤量、延长透析时间、每周 3次以上的透析治疗以及应用药物减少对盐的食欲来处理。药物选择：如果患者存在强的适应证则按适应证选择，如心绞痛选β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂；心肌梗死后选无内在拟交感活性的β受体阻滞剂等；如无强适应证，选血管紧张素转化酶抑制剂／血管紧张素受体拮抗剂或者联合钙通道阻滞剂，在应用上述药物仍然不能有效控制血压时，可配合应用α受体阻滞剂（如卡维地络），血管扩张药，及其中枢降压药等，为有效控制患者的血压，常常需要数种降压药物联合使用，且用药剂量需要显著高于原发性高血压患者。

4.4 充血性心力衰竭的治疗 ：收缩功能异常或舒张功能异常都可导致充血性心力衰竭 (CHF)。舒张功能异常者，左室心肌松弛性降低，当舒张末期容量稍有增多，舒张末期心室压力便急剧升高，引起肺水肿，其为维持性血透患者死亡的重要原因 (国外报告占血透死因的 20.3~32％，国内有一组报告占46．6％)。促进 CHF进展的相关因素有：心肌缺血、心律失常、高血压等。首选的治疗措施是强化透析，合理增加超滤，而不是强心剂 、利尿剂、血管扩张剂等药物治疗。不同类型的充血性心力衰竭治疗原则有所不同，应结合心脏超声检查判断相关类型。舒张功能异常所致 CHF者，控制血压，改善心肌缺血状况，避免使用地高辛和血管扩张剂。而心室收缩功能障碍所致 CHF者，可选用洋地黄类药物(可能疗效不佳)或血管扩张药物。无论何种 CHF，纠正贫血、通过透析方案调整维持理想的 “干体重”都有助于改善和控制 CHF。

4．5 贫血的治疗 临床上常用的是重组人红细胞生成素（rhEPO）。此外，由于造血原料的不足，还应补充铁剂、维生素 B12和叶酸等。应用 rhEPO可改善左心室形态，增加心肌对缺血的耐受，降低心脏疾病的患病率及病死率。使用 rhEPO的血液透析患者 30％～70％发生高血压或原高血压加重。CREATE研究显示，通过rhEPO治疗使血红蛋白值 130 g／L并不能使患者获得更多的益处。

4．6 血脂调节 虽然低血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度增加患者病死率，仍应用控制血脂在正常范围内，DOPPS研究发现，在17 000例血液透析患者当中，使用他汀类药物者比未使用者心脏病死率降低 23％，他汀类药物还可能通过降低血液透析患者的炎性反应而降低心血管病的病死率。

4．7其他对症治疗 对于尿毒症状态下的低钙血症及甲状旁腺功能亢进症，给予补充钙，骨化醇等治疗，但应注意防止高钙血症及异位钙沉积。而对于肉毒碱缺乏，则相应给予补充。防治缺血性心脏病的方法是改善心肌缺血和减少心肌氧耗。可应用硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血小板抑制剂等。

综上所述，尿毒症性心肌病发病机理复杂，涉及多系统，多器官功能损害，易合并冠心病，高血压，高血脂，水电解质紊乱等，如不给予即时诊断与治疗，将严重影响患者的生存质量与愈后，因此须引起临床足够重视。