小儿戈谢病的治疗方法

【发病原因】

GD为常染色体隐性遗传性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。能导致疼痛、疲劳、黄疸、骨损伤、贫血甚至死亡。

戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因。GD患者可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，纯合子病情轻。而在亚洲人群中则无这种变异型。GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均为F213I/L444P;3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状。F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。

溶酶体(lysosome)是一种细胞器，即细胞内的超微结构，内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，为单层包被的囊泡，外面是一层脂蛋白膜。它是细胞的处理与回收系统。可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。生物大分子通过内吞作用被摄入，然后分解成不同的组分后才能被人体利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解又不断被再合成。

溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disease，LSD)。葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在。正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280µg，而GD患者可高达3～40.5mg。生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇(ceramide)。

由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。医学研究者对戈谢病骨髓中戈谢细胞的免疫表型及吞噬功能进行研究，发现戈谢细胞主要表达淋巴细胞抗原，高度表达B淋巴细胞抗原，并证实了戈谢细胞具有吞噬功能。脑组织中蓄积的GC主要来源于神经节苷脂(ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝、肾和肌肉等各种组织。

小儿戈谢病的症状

【临床诊断】

本病因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，因而葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。由于酶缺乏的程度不同，症状可有较大差异，同一家族为相同类型。

临床表现：由于β-糖脑苷酯酶缺乏的程度不同，临床表现有较大差异。

1.肝脾受累：肝脾进行性肿大，尤以脾大更明显，肝功能异常，脾功能亢进，可有淋巴结肿大。

2.骨骼受累：儿童生长发育落后，甚至倒退。骨和关节受累，可见病理性骨折。X线显示骨质疏松、局限性骨破坏，股骨远端膨大，似烧瓶样，是典型X线征象，有些合并股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折。化骨核愈合较晚。门脉高压、肺动脉高压。

4.眼部受累：可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块、基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。

6.中枢神经系统受累：可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作等，脑电图异常。

本病可发生于任何年龄段，但以少年儿童最为多发，幼儿尤多。根据发病的急缓、内脏受累程度及有无神经系统症状将GD分种类型：Ⅰ型(非神经型、成人型、慢性型)、Ⅱ型(急性型、神经型)和Ⅲ型(亚急性型、神经型)。同时根据亚急性型患者的临床表现又再分为Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc。

(1)Ⅰ型：慢性型又称非神经型。犹太人种发病率高。学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。常以脾脏大就医。进展可快可慢，进展慢者，脾脏大尤甚，有时有脾梗死或脾分裂而发生急腹症症状。通常Ⅰ型患者GBA的活力相当于正常人的12%～45%。按病情进展可分为3期：

初期：一般状况好，仅有脾肿大和轻度正色素性贫血，生长发育接近正常。

中期：肝脏逐渐增大，但脾脏肿大更明显，浅表淋巴结多不肿大，随着贫血的加重，面色逐渐苍白。由于脾功能亢进，白细胞和血小板亦多减少，网织红细胞轻度增高。皮肤及黏膜呈茶黄色，常误诊为黄疸，表露部位如颈、手及小腿最明显，呈棕黄色。部分病人关节症状出现较早，可有骨和关节隐痛。

晚期：各种症状逐渐加重，贫血显著，白细胞与血小板明显减少，常合并感染和有皮肤黏膜出血倾向。淋巴结可轻度肿大。骨髓浸润时可致骨痛、关节肿痛，有时须与风湿性关节炎鉴别。两眼球结膜可出现对称性棕黄色楔形斑块，基底在角膜边缘，尖端指向眼眦，先见于鼻侧，后见于颞侧。若肝脏浸润广泛，可出现肝功能损害，食管静脉曲张和凝血因子的减低，尤其是Ⅸ因子缺乏较常见。肺累及时可影响气体交流而涌现症状。四肢可有骨痛，甚而病感性骨折，以股骨下端最稀有，也可累及股骨颈及脊柱骨。有脾功能亢进时可因血小板平添而有出血倾向。小儿患者身高及体重常受影响。

(2)Ⅱ型：急性型又称神经型、婴儿型。多在1岁以内发病，最早于生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，除Ⅰ型的症状、体征外，神经系统症状明显。患儿自生后即可有肝大、脾大，3～6个月时已很明显，有吸吮、吞咽困难，生长发育掉队表现。神经琐屑症状突出，颈强直、头后仰、肌张力增高、角弓反张、踺反射亢进，最初变为软瘫，无反应。脑神经受累时可有内斜，面瘫等症状。易并发净化。由于病程悠久，多于婴儿期沦陷，因而肝、脾脏肿大不如成小儿脾大戈谢病晚期诊断人型明显，无皮肤色素岑寂，骨骼改变不显然。此型的GBA活力最低，几乎难以测出。多在2岁以前死亡。 常于2岁至青少年期发病，脾大常于体检时发觉，平凡呈中度肿大。病情进展迟缓，逐步涌现中枢神经琐屑症状，如：肌阵挛性抽搐、动作不协调、精力混乱，最初卧床不起。肝脏常轻微肿大，但也可进行性肿大而涌现肝功能重大损害。

(3)Ⅲ型：亚急性型也称幼年型。起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，多数在10岁左右出现。除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现。此型智力障碍较轻，智商在70左右。此型患者GBA活力相当于正常人的13%～20%。对于年龄偏小的病人，可能出现神经系统症状较晚，故应观察再定型。根据患者神经系统受累程度，又将其分为：