胃肠道间质瘤的诊断和治疗

一、什么是胃肠道间质瘤？

根据肿瘤组织来源不同，人类恶性肿瘤大致可分为两种，第一种是来源于覆盖在体表和体内管腔表面（如消化道管腔内的表面粘膜）上皮组织的恶性肿瘤，统称为“癌”，例如皮肤癌、胃癌、直肠癌等。胃肠道的恶性肿瘤绝大部分属于这一类肿瘤；第二种是来源于一种叫间叶组织（包括结缔组织、脂肪、肌肉等）的恶性肿瘤，统称为“肉瘤”，例如纤维肉瘤、脂肪肉瘤等。相对于消化道癌肿，消化道肉瘤比较少见，胃肠道间质瘤就是这类肿瘤的一种。

胃肠道间质瘤是上世纪末和本世纪初才正式命名和普遍使用的医学新名词，因此，一般人甚至部分医务人员还不太熟悉这种肿瘤。过去的大半世纪，胃肠道间质瘤长期被误认为是来源于平滑肌的肿瘤，称为平滑肌瘤（良性）或平滑肌肉瘤（恶性）。现有的研究证据显示，过去所谓的“平滑肌肿瘤”，95％以上实质上是间质瘤。间质瘤的发生与胃肠道一种叫Cajal间质细胞密切相关。该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间。因此，间质瘤的真正起源并非胃肠道平滑肌本身。研究还发现，间质瘤往往发生特定基因（c-kit基因）的突变，这个基因的突变能活化人体内的一种酶，叫酪氨酸激酶，持续激活酪氨酸激酶信号通路，导致间质瘤细胞不断增殖生长。

二、人类罹患胃肠道间质瘤的机会有多高？

如上所述，相对于“癌”来说，消化道间质瘤较为少见（但并非罕见），约占胃肠道恶性肿瘤的0.1~3%。但间质瘤是最为常见的消化道间叶组织来源的肿瘤。最近1~2年发表的统计资料显示，胃肠道间质瘤的实际发病率较原先估计的要高得多。美国 2006年公布的相关研究结果显示，胃肠道间质瘤的年龄调整发病率已经从1992年统计的0.028/10万人升至2002年的0.688/10万人2006年公布的相关研究结果显示，胃肠道间质瘤的 年龄调整发病率已经从1992年统计的0.028/10 万人升至2002年的0.688/10万人。以前，美国全国每年的消化道间质瘤的病人数估计为300至500例，2002年这个数字已经达到5000至6000例。荷兰的全国性调查研究发现， 1995年每100万人的胃肠道间质瘤病人数为2.1人，而2003年为12.7人。在我国，目前还没有进行这方面的流行病学调查，但业界普遍感受到住院和接受手术的胃肠道间质瘤病例数在增加。当然，这并不意味着发病绝对人数的真正增加，而是随着人们对间质瘤意识的增强，先进检测方法的普遍开展和使用，更多的胃肠道间质瘤被发现、诊断和接受治疗的结果。男女罹患胃肠道间质瘤的机会大致相等。发病的中位年龄是58岁左右，多数发生于40至80岁之间，儿童患此病者较为少见。胃肠道间质瘤最常发生于胃（占60~70％），其次是小肠（占20~30%）,结肠和直肠仅占5％，偶尔发生在腹部的网膜和肠系膜。

三、胃肠道间质瘤是良性肿瘤还是恶性肿瘤？

目前认为，胃肠道间质瘤基本上属于恶性肿瘤范畴。换句话说，几乎没有绝对良性的间质瘤。那些貌似良性的间质瘤也存在潜在恶性的可能。由于这部分病例早期肿瘤较小，在接受了手术治疗时，肿瘤得到完整的切除，病人获得根治，因此手术后能长期存活。实际上，其他种类的恶性肿瘤的情况也是如此。

但是，胃肠道间质瘤的恶性程度在不同的病人有较大的差别。大致上，可以把间质瘤的恶性程度分为极低、低、中等、高和极高风险5个等级。极低、低和中等风险的胃肠道间质瘤预后较好，接受手术切除后不易复发和转移，而高和极高风险肿瘤容易复发和转移，手术后病人生存期尚不能令人满意。

如何判断间质瘤的恶性程度呢？准确判断胃肠道间质瘤的恶性程度尚有一定困难，文献报告的意见也不甚一致。目前，大家公认的两大恶性程度指标是瘤体的大小和肿瘤细胞的核分裂活跃 程度。简言之，如果肿瘤最长径线大于5厘米者为恶性，大于10厘米为高度恶性。在显微镜50个高倍视野下，如发现核分裂的肿瘤细胞超过5个为恶性，如超过10个为高度恶性。其他的判断因素包括肿瘤部位、瘤体内有无坏死、肿瘤有无侵出胃肠道粘膜形成溃疡、免疫组化和基因突变特点等等。毫无疑问，如果证实间质瘤发生了转移或复发，那肯定是恶性程度较高的肿瘤。

四、胃肠道间质瘤有甚么症状？诊断的依据是什么？

体积较小的间质瘤（2cm或以下）常无症状，通常是体检、内窥镜检查或作为伴发疾病检查时发现的。随着瘤体的增大，常可出现的临床症状有恶心、呕吐、腹痛、腹部包块、黑便和贫血，这些症状也是非特异性的，也可见于其他消化道疾病。约50％的间质瘤是因远处转移的症状而被发现的，最常见的转移部位是腹膜和肝。诊断胃肠道间质瘤可借助消化道钡餐、内窥镜、超声波、内窥镜超声波、CT等影像学 检查。这些方法虽然可以发现病灶，对间质瘤作出疑似诊断，但往往难以对间质瘤作出确定性诊断。确定诊断有赖于获取肿瘤组织，在显微镜下进行病理学和免疫组织化学检查。其中，免疫组织化学检查中称为CD117和CD34的两项检查具有特异性。这两项均阳性或其中一项阳性均可确诊为间质瘤。获取肿瘤组织的方法有三种：其一是手术前通过内窥镜进行活检获取。但早期间质瘤往往位于消化道管壁深层，而内窥镜活检一般只能获取表面粘膜或粘膜下层组织，故有可能出现“假阴性”结果；其二是手术前通过超声波定位引导下作穿刺活检获取肿瘤组织，但这种检查势必刺破肿瘤包膜，有可能导致肿瘤组织播散和种植，业界一般不主张进行这种检查；最后，大多数的确定诊断是在手术台上或手术后通过对肿瘤活检或手术切除标本进行病理学检查后才能作出。由于病理和免疫组织化学检查需要数天时间才能完成，正式的病理报告要在手术后7天左右才能发出。

五、间质瘤有什么好的治疗办法？

外科手术是胃肠道间质瘤的根治手段。直径小 4厘米的胃肠道间质瘤手术完整切除后5年无病生存率可达96.1% 。小于 5cm 的胃间质瘤也可通过腹腔镜手术切除。相对于胃肠道癌肿，间质瘤的手术一般比较简单，多数作包括2厘米正常组织边缘的局部切除即可解决问题，一般不必做淋巴结清扫。位于胃贲门或幽门的间质瘤有时要做胃部分切除，多发性的胃间质瘤有时甚至要作全胃切除。

一般文献报告胃肠道间质瘤的总手术切除率在50％至90% 之间，手术切除病例5年生存率在48～70%之间。近年来，有关胃肠道间质瘤病人手术后复发的文献报道较多，虽然结果有较大出入，但总体复发率普遍较高。即使经彻底手术切除,复发率仍高达40%～80%。通常复发的部位在局部或者在肝脏。与胃肠道癌肿不同，间质瘤不容易发生淋巴结转移。绝大多数复发发生于首次切除的两年内。已出现转移的患者，1年存活率低于30％。以前，对于复发转移的患者仍推荐进行再手术治疗，但手术只限于解除症状，术后又容易发生再复发。我院曾收治1例胃间质瘤， 1978年40岁时作第一次手术切除。至1995年，该病人因间质瘤反复复发和转移，先后作了8次手术，最后因为缺乏有效的治疗方法而病故。

六、靶向治疗，胃肠道间质瘤治疗如虎添翼

传统的放疗和化疗对胃肠道间质瘤疗效不佳，因此是临床的棘手课题。最近由于抗肿瘤的分子靶向药物的问世使大家看到了曙光。其中由瑞士诺华制药有限公司研制的格列卫对间质瘤的治疗获得了突破性的进展。2001年5月28日出版的美国时代周刊的封面刊出了格列卫治疗间质瘤的消息。可见其影响力非同凡响。如前所述，胃肠道间质瘤的发病机理是基因突变活化了人体内的酪氨酸激酶，导致肿瘤细胞不断增殖生长。格列卫是酪氨酸激酶受体的选择性抑制剂，是肿瘤靶向治疗的典型范例之一。格列卫通过竞争性结合酪氨酸激酶，使其不能发挥催化活性，从而导致间质瘤细胞增殖受抑制，诱导肿瘤细胞凋亡。

有证据显示，口服格列卫可使50％以上的恶性转移或手术不能切除的间质瘤病人取得明显的疗效。格列卫在治疗不能切除的胃肠道间质瘤的作用在国内也得到普遍的认同。许多原来不可能手术切除的胃肠道间质瘤，通过一段时间的格列卫治疗，瘤体明显缩小，变为可以手术完整切除，这样的例子比比皆是。这些令人鼓舞的结果引发人们开始探讨在手术切除情况下格列卫作为辅助治疗的疗效和安全性。迄今为止，这方面的相关资料相当缺乏。国外的有关研究也正进行之中，不久将有答案。

格列卫作为手术完整切除而又有复发风险的胃肠间质瘤病人的辅助治疗能否降低复发率和提高生存率？2004年8月开始，我国16间教学医院参加进行了1项多中心前瞻性临床研究。本项目经主要研究者所在单位伦理委员会批准实施。年龄18岁以上、肿瘤≥5cm或病理核分裂相≥5/50个高倍视野、CD117阳性、肿瘤能作完整切除的胃肠间质瘤病人作为入选标准。所有受试者在知情同意的基础上签署知情同意书，在手术完整切除后4周内开始每天口服格列卫400mg ，疗程持续不短于12个月。到目前为止，所有57受试者均未发现肿瘤复发、转移和死亡。受试者经伊马替尼治疗后，患者的生活质量状况有所改善。本研究初步表明，格列卫作为高风险复发或转移的胃肠道间质瘤手术病人术后的辅助治疗，可能有预防、减少和推迟肿瘤复发转移的疗效。格列卫治疗的毒副反应发生率和等级也是可以接受的。

总之，格列卫作为晚期而不能手术切除的胃肠道间质瘤的疗效令人刮目相看。对于能手术切除的高风险病人，格列卫作为手术后的辅助治疗也取得令人鼓舞的成绩，其疗效也是传统化疗药物无法比拟的，有了格列卫，外科医生治疗间质瘤如虎添翼。