神经内分泌肿瘤的再认识

2.3分级

2010年，ENETS和AJCC还根据核分裂像计数和Ki-67指数提出了分级系统（表5）以预测肿瘤生长速度，即通常所说的恶性程度。这个分级系统也被WHO认可，并将其应用于它最新的分类中。Strosberg等分析83例消化道NEN的标本显示，核分裂像计数和Ki-67指数之间有很强的相关性。Ki-67指数不仅提示肿瘤复发的风险，并可估测整体生存率，Ki-67已被证明和预后密切相关。而且按照ENETS的分级系统，3级之间的累积生存率均有显著差异，其中3级（G3）的累积生存率更是非常明显地低于前2组。所以，2010年版的WHO分类中，将1级（G1）和2级（G2）的肿瘤称为神经内分泌瘤（NET），而将G3的肿瘤称为神经内分泌癌（NEC）。

结合最新的分类、分期和分级系统，2010年，美国Sluan-Kettering癌症纪念中心的病理科提出对NEN所给出的病理诊断至少需要包括以下内容：肿瘤的解剖学部位、诊断、三维的大小、异常的组织学特征、是否为多发肿瘤、是否存在非缺血性肿瘤坏死、是否有血管浸润、有无淋巴结转移，还需要给出核分裂像计数和Ki-67指数，并以此分级，再进行TNM分期，同时说明切缘阴性、阳性或接近。上述观点得到全球病理学界的普遍认同。详尽全面的病理报告无疑将给外科及肿瘤科医师为患者制订个体化的序贯的治疗方案提供有意义的指引。

其实，2010年学界对NEN最新的和最重要的共识是认为所有NEN均具有恶性潜能，这是一个非常重大的观念改变。长期以来，对NEN良恶性的判断都是病理学界的一个难题，除了观察细胞形态，还要考量是否有包膜和血管侵犯、及是否有淋巴和远处转移。如没发现明显异型的细胞，还没发生扩散转移，是否就能确认它是良性的呢？现在的观点是不。核分裂像计数和Ki-67指数低，如G1，只说明肿瘤生长缓慢；肿瘤小、没有局部扩散和远处转移，如Ⅰ期，只说明肿瘤病程早。在这种情况下，及时彻底的手术，无疑是根治了疾病，使患者表现出了良性的病程。这可解释有些肿瘤，如胰岛素瘤，当初手术摘除后病理诊断为良性，却可在多年以后发生肝转移。同时也可以理解G1患者，只要肿瘤存在的时间够长，照样可发生远处转移。这个观点的建立，是基于对NEN发病机制的深入理解。现在认为，当多能干细胞分化至肠或胰腺干细胞时，受原癌基因突变影响，即可发展为低分化的NEC；当肠或胰腺干细胞顺利分化至内分泌前体细胞时，如受抑癌基因突变影响，则发展为高分化的NET。对这个观点的认同，也是NEN的TNM分期存在的基础，它还可能影响美国SEER等一系列著名数据库的收录标准，因为既往认为大多数胰岛素瘤是良性的，这些病例都不被收集随访。

综上所述，NEN都具有恶性潜能，但大多数恶性程度较低，及时彻底的手术治疗能治愈疾病，而一旦发生转移，预后明显变差。所以现在的研究热点主要集中在疾病的早期诊断和晚期肿瘤的综合治疗方面。因为NEN起病初期往往无明显症状，所以前者的工作重心是寻找特异性血清肿瘤标志物。现在测定较多的是NSE和CgA，其中CgA被认为是目前诊断NEN最有前途的生物学标志物，因为它不仅在病程中的大多数时期内都能被检出，而且与肿瘤进展及治疗反应有一定相关性。而随着对NEN发病机制研究的深入，针对不同信号通路的分子靶向治疗、生物学治疗和化疗的药物研发方兴未艾，一系列生长抑素类似物、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGFR）单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂的临床试验正在全球范围内开展，有几个已进入Ⅱ期和Ⅲ期，有限的结果已显示出控制肿瘤的可喜前景。相信不久的将来，NEN能被更全面深入地认知，更早更准确地诊断，更及时合理地治疗，获得更高的治愈率和更长的生存期。