原发性肺动脉高压

原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病，迄今其病因不明，没有一个单一病因起因可解释其发作过程，很可能是某些病因因子长期共同作用的终极结果。与原发性肺动脉高压可能有关的病因分述如下。

1.肺血栓栓塞最初某些作者以为很多小的临床亚型的血栓栓塞可能是多数原发性肺动脉高压的理由，由于病理发现，临床诊察的原发性肺动脉高压病人约半数是慢性肺血栓栓塞，但以后的研究发现，组织学上血栓栓塞性肺动脉高压不同于致丛性原发性肺动脉高压。血栓栓塞性肺动脉高压肺血管中层肥厚较轻，内膜纤维化呈偏心性，从不发生扩张性病变，类纤维素动脉炎及丛样病变形成，与致丛性肺动脉病不同。

2.血管收缩丛样病变形成是原发性肺动脉高压终极的血管形态学改变;而其早期为小动脉中层肥厚和无平滑肌的细动脉肌型化，这提示血管收缩可能是原发性肺动脉高压的初始机制。血管扩张药物能降低某些病人的肺动脉压和肺血管阻碍，进一步支持血管收缩机制参与原发性肺动脉高压的发生。雷诺病经常与原发性肺动脉高压合并存在，也有利于血管收缩的病因机制。现已熟悉到肺血管内皮与相邻平滑肌间的联系，乙酰胆碱松弛兔动脉环有赖于内皮的完整性，内皮细胞的损伤可减少内源性肺血管扩张剂(前列腺素及一氧化氮)的形成，并开释某些滋长因子促使平滑肌增生肥大，但内皮细胞功能异常引起血管收缩的机制尚不完全清楚。最近观察发现，原发性肺动脉高压肺小动脉平滑肌细胞与继发性肺动脉高压相比呈除极状态，胞浆含有较高浓度的钙。门电压钾通道阻滞剂4-氨基吡啶不能进步原发性肺动脉高压细胞内钙含量，但能增加继发性肺动脉高压细胞内钙水平，表明某些原发性肺动脉高压肺血管平滑肌细胞KV通道缺失或下调，提示钾通道异常可能在原发性肺动脉高压病因中起一定作用。

3.自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、雷诺病、CREST综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、皮肌炎、多发性肌炎和混合性结缔组织病等均可合并原发性肺动脉高压。原发性肺动脉高压病人中，29%～40%循环抗核抗体阳性，11%合并雷诺现象。8例CREST综合征[钙质沉着，雷诺现象，食管动力障碍，指(趾)硬皮病和毛细血管扩张]病人中7例有肺动脉高压，这些均提示原发性肺动脉高压似部分与自身免疫性疾病有关。

4.家族起因1927年Clarke等首先报道了单一家庭有一个以上成员患不能解释的肺动脉高压。1970年Wagenvoort等收集28个家庭58例原发性肺动脉高压病人，其中包括一对孪生，一个家庭也可遗传几代。曾报道一个家庭有异常的纤维蛋白溶解，提示肺动脉高压的发生可能与复发性微血栓溶解障碍有关，但另外一些家族并未发现此异常。最近几年对很多原发性肺动脉高压家族进行了充分的基因性质调查，以为家族性原发性肺动脉高压的特点是常染色体占优势的疾病，伴不完全的外显率和基因早现遗传。进一步认定基因缺陷位于一个非凡的染色体，对家族性肺动脉高压的基因解释涉及三核苷酸复制的更大延伸的突变。

5.与妊娠和月经周期有关的起因原发性肺动脉高压经常在孕期被首先发现，妊娠过程血活动力学改变加重;月经周期可影响体血管的反应性，是否也影响肺血管尚不清楚。至于育龄妇女原发性肺动脉高压增多的理由还不明了，显然不是单一病因起因所引起。有人曾提出羊水栓塞可能是原发性肺动脉高压的病因起因，但组织学诊断未能证实有残留的羊水栓塞存在。

6.药物与饮食多数原发性肺动脉高压病人没有不规则的用药和异常饮食的历史。1967～1970年在欧洲应用节食药aminorex后，原发性肺动脉高压发生率忽然增加10倍，停用后很快流行平息。约2%服aminorex者发生了肺动脉高压，这些人可能是遗传易感或与常用药物，如可改变肝脏代谢的对乙酰氨基酚同用有关。他们与原发性肺动脉高压病人不同，预后较好，停药后多数恢复。口服避孕药与原发性肺动脉高压的联系尚不明确，某些病人发作可能与其有关。

7.肝硬化和门脉高压肝硬化病人可发生肺动脉高压，组织学改变与原发性者不能差别，二病合并发生为肝硬化尸检的0.016%～0.26%。肝硬化与原发性肺动脉高压伴随发生，可能是自身免疫过程的一部分。当然门静脉血栓与肺栓塞有关，但其肺组织学所见类似原发性肺动脉高压，而不是血栓栓塞性病变。

8.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染1987年Kim等首先报道一例HIV感染与致丛性肺动脉病间存在联系，此后数篇报道证实HIV感染病人肺动脉高压发作率增加，其临床、血活动力学及预后与原发性肺动脉高压无明显差别。肺动脉高压可发生于HIV感染任何阶段，从诊察HIV感染到发现肺动脉高压的时间为不到1年至9年。病理改变类似致丛性肺动脉病，少见的有肺静脉堵塞病或肺小动脉和细动脉血栓堵塞，与家族性原发性肺动脉高压病理改变一致。诊察应建立在HIV感染血清学阳性及与HIV感染有关的毛细血管前肺动脉高压的确认上，并排除继发性肺动脉高压的存在。HIV感染直接或间接引起肺血管病变的假说有：①直接感染肺血管平滑肌细胞;②作为HIV感染的结果激活血管滋长因子;③受HIV感染的T细胞引起内皮损伤;④由单纯疱疹病毒和(或)巨细胞病毒机会感染引起的血管损伤。

9.其他的病因线索13例原发性肺动脉高压病人中7例体内血小板存活时间下降，提示血小板可能参与原发性肺动脉高压的发生。血小板所开释的因子在体外可刺激平滑肌增生，也使在体兔肺血管内皮细胞损伤，平滑肌增生，当血小板减少时增生明显地被抑制，说明血小板在肺动脉高压发生中起部分作用。已知血栓素A2可引起血小板集聚和肺血管收缩，肺动脉高压病人血中其降解产物血栓素B2明显增高，还不清楚这一增高是原发的，还是继发的。文献曾报道一例用消炎痛(前列腺素样物质抑制剂)后肺动脉压下降，这是否说明血小板、前列腺素样物质，包括白三烯参与原发性肺动脉高压的发作过程则尚待进一步研究。

几十年来，一直把肺血管收缩作为原发性肺动脉高压的初始机制，在该病的发作机制、诊察和临床处理上起主导作用，即病因起因平滑肌细胞血管收缩固定性病理改变。这一观点是直接从体动脉高血压推断而来，由于血管收缩在体动脉高压中起关键作用;死于原发性肺动脉高压病人的肺阻碍血管中层增厚更支持血管收缩的观点。然而，近来以为尽管原发性肺动脉高压病人的肺血管张力增加，但这更像是参与起因，而不是始发机制。内皮功能不全学说日益占据统治地位，即病因起因内皮细胞功能失调血管收缩固定性病理改变。普遍的看法是肺小动脉和细动脉内皮损伤是肺动脉高压的初始过程，分流性肺动脉高压、膳食性(野百合碱性)肺动脉高压中层平滑肌增生均支持这一观点。内皮损伤对血管平滑肌的直接作用可能引起级联反应，终结于原发性肺动脉高压。

临床诊察的原发性肺动脉高压，除真正的原发性肺动脉高压以外，还可能包括反复发生的肺血栓栓塞、肺静脉堵塞病、肺血管内皮瘤病及原发性肺动脉炎等。但作为一种疾病的实体，真正的原发性肺动脉高压的病理改变应是特点性的致丛性肺动脉病。主要影响肺肌型动脉和细动脉，经常累及中层、内膜或整个动脉壁。

中层病变：中层即肌层，平滑肌组织异常增多，肌层变厚。平滑肌细胞可扩展延生到部分肌型或无肌型泡内小动脉。中层肥厚的程度因病人和因血管而不同，既可为单纯肌层肥厚，也可合并内膜增生。随病变的进展，中层肥厚的平滑肌可部分或全部被纤维组织所取代，退变、萎缩，致中层变薄和血管腔扩张。

内膜病变：不论中层病变处于哪个阶段均可合并内膜改变，主要有2个种类：①内膜细胞性增生，发生于疾病的较早阶段，有可逆性;②向心性板层性(洋葱皮样)内膜纤维化，由肌纤维母细胞和弹力纤维组成，被丰富的无细胞结缔组织基质分开。向心性板层性内膜纤维化反映病变进展、严重，多属于不可逆性改变。

整个动脉壁病变：影响动脉壁全层的病变有动脉炎、丛样病变及扩张性病变。动脉炎是一原发性炎症过程，常累及内膜和中层，较少侵及外膜，可发生坏死和纤维素渗出(类纤维素坏死)，多形核白细胞和淋巴细胞浸润。动脉炎愈合后血管壁可留有瘢痕以及含有钙、铁沉着的纤维化。丛样病变是原发性肺动脉高压的特点性标志，其特点是在靠近较大开通的肌型动脉与小动脉起始部的动脉瘤样扩张，瘤腔内布满薄壁血管网，内层衬以内皮细胞，中层部分或全部破坏，外膜代以颗粒组织。病变近端，开通的动脉明显变窄，内膜纤维化;远端，丛样病变进入扩张的薄壁血管网和类纤维素坏死的血管内，类纤维素坏死血管腔内含有血小板或血栓。至于扩张性病变是独立存在的改变还是致丛性病变进展不同阶段的部分现象还不清楚。

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(编辑：永朋)