乳腺癌多年化疗和靶向，免疫治疗行不通吗？

      在即将过去的2017年里，乳腺癌双靶治疗初获成功，内分泌治疗新药CDK4/6抑制剂瑞博西尼、Abemaciclib迎来上市。

　　尽管乳腺癌术后的一线疗法仍以化疗为基石，HER2阳性患者可化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗，激素受体（HR）阳性患者可选择化疗后继续内分泌治疗，而险恶的三阴性乳腺癌除化疗外，也有了以BRCA1基因突变为靶点的靶向药奥拉帕尼。

　　但在如今免疫治疗频传捷报、横扫肿瘤的时代，我们也想知道，除了疗效卓著的黑色素瘤、非小细胞肺癌方面，在乳腺癌领域，免疫抑制剂是否也能开辟新的治疗天地，时下又获得了哪些研究进展呢？

　　目前已上市的免疫抑制剂有易普利单抗（靶点为CTLA-4）、帕姆单抗（靶点为PD-1）、纳武单抗（靶点为PD-1）、阿特珠单抗（靶点为PD-L1）、阿维单抗（靶点为PD-1）及度伐鲁单抗（靶点为PD-L1），在研未上市的有Tremelimumab（靶点为CTLA-4）及IMP321（靶点为LAG3 ）。

　　以上免疫抑制剂均未获得用于乳腺癌的适应症，但在乳腺癌领域开展的临床试验已崭露头角，获得了一定的成功，一起来看看研究成果吧。

　　1 旗开得胜！免疫抑制单药疗效显著

　　目前单用免疫抑制剂治疗转移性乳腺癌的临床试验均为Ⅰ/Ⅱ期研究，样本量较少，无对照组，但帕母单抗、阿特珠单抗及阿维单抗均显示了一定的有效性，在PD-L1阳性表达的人群中获益更加显著。

　　有趣的是，在凶险的三阴性乳腺癌中，帕母单抗也可以获得很好的反应率，这为三阴性乳腺癌的治疗带来了更有希望的方法。表1 为截至目前获得的研究成果，长期随访数据尚未报道。

　　2 一路开挂！联合化疗或内分泌反馈喜人

　　俗话说一个好汉三个帮，免疫抑制剂单枪匹马征战乳腺癌已经初步获得喜讯，那么和其他疗法联合，疗效如何呢？相关的临床试验同样仍处于Ⅰ/Ⅱ期研究阶段，但胜利的旗帜已在招展。

　　帕母单抗联合艾瑞布林用于转移型三阴性乳腺癌的客观反应率达33.3%，且一线治疗的客观反应率要高于二三线治疗，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇获得了类似的结果，这有可能意味着越早使用免疫抑制剂越能获得更好的预后呢？

　　上文提到，免疫抑制剂用于PD-L1阳性表达人群中的效果更好，但在NCT02513472 及NCT01633970 两项研究中，反而是PD-L1阴性患者获得了更高的客观反应率，由于样本量小，无对照组，这是留给医疗科研界的一大疑问，静待更远期的临床数据吧。

　　不过，也有憾事。以CTLA-4为靶点的在研药Tremelimumab用于乳腺癌未获得反应率，完全无效。

　　而IMP321是以LAG3为靶点的新型免疫抑制剂，联合紫杉醇用于进展期未治疗的乳腺癌暂时获得了50%的客观反应率，用于ER+/HER2-型乳腺癌尚未获得试验结果。

　　3 稳！新辅助治疗也能hold住

　　帕母单抗应用于乳腺癌的成就可谓是一路高歌，既然单药、一、二线联合化疗均有一定效果，那么使用时间再提前到新辅助治疗阶段会如何呢？

　　I-SPY-2研究证实：

　　4周期帕姆单抗联合紫杉醇在全部HER2-分子特征点中呈现有效性。

　　在三阴性乳腺癌中预测部分反应率为对照组3倍（60% vs 20%）。

　　HR+/HER2-乳腺癌中部分反应率几乎是对照组3倍（34%vs13%）。

　　另一项研究KEYNOTE-173也证实了帕姆单抗联合新辅助治疗的有效性。

      免疫抑制剂在乳腺癌治疗中获得初步成功，未来能否真正应用于乳腺癌，为患者谋福利，我们拭目以待！