滋养细胞肿瘤

滋养细胞肿瘤的发生原因至今不明，虽假设甚多，但只能解释部分现象，有关病因大致可归纳以下几个方面：

1.营养不良学说 实验动物中缺乏叶酸可致胚胎死亡，推测母体缺乏叶酸可能和滋养细胞肿瘤的发生有关。特别在胚胎血管形成期(受孕后13～21天)，如营养物质中缺乏叶酸和组胺酸，会影响胸腺嘧啶的合成，从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死。葡萄胎的绒毛基本病理改变也符合此点。从葡萄胎的地理分布看，葡萄胎及滋养细胞肿瘤高发于以大米和蔬菜为主食的居民中，因食品烹煮过久，破坏和丢失大量蛋白质、维生素和叶酸。国外学者也证实滋养细胞疾病患者血清中叶酸活力很低。也有报道葡萄胎者尿素、肌酐浓度较对照组明显升高，血浆白蛋白和总蛋白明显降低，认为上述发现系饮食不当和分解代谢异常所致。但此学说无法解释为何双胎妊娠中一胎发展为葡萄胎，而另一胎尚可正常发育的事实。在有关葡萄胎饮食原因均无临床对照观察，无确切的资料可予证实。近年来美国和意大利的研究表明胡萝卜素缺乏与葡萄胎的发生有关。故提出在葡萄胎高发地区的妇女可采用饮食补充胡萝卜及维生素A等方法来预防葡萄胎的发生。

2.病毒学说 有报道认为葡萄胎与病毒感染有关。20世纪50年代Ruyck曾报道在葡萄胎和绒癌组织中分离出一种滤过性病毒，称为“亲绒毛病毒”，并认为这种病毒是导致滋养细胞肿瘤的原因。但迄今30余年，未再有人证实这种病毒的存在。20世纪60年代有作者通过电子显微镜检查滋养细胞肿瘤标本，见到一些细胞浆内的包涵体，类似实验性白血病中见到的病毒颗粒，因此提出滋养细胞肿瘤由滤过性病毒诱致的看法，但也有异议。

有学者对50例妊娠滋养细胞肿瘤中人乳头状瘤病毒(HPV)DNA进行检测，提示葡萄胎和绒癌中易检出HPV-18型DNA但有必要进一步研究HPV在滋养细胞肿瘤中的生物学特性和潜在的致癌作用。

3.内分泌失调学说 北京协和医院临床资料表明20岁以下和40岁以上妇女妊娠后发生滋养细胞肿瘤(疾病)的机会相对为高。WHO综合报告，15～20岁组葡萄胎发生率较20～35岁组为高，40岁以上发病的危险性增加，50岁以上妊娠后发生葡萄胎的危险性将是20～35岁者的200倍。此时期都为卵巢功能尚不完全稳定或已逐渐衰退特点，故联想到滋养细胞肿瘤是否与卵巢内分泌功能密切有关，卵巢功能紊乱是否与产生的卵子不健全有关。动物实验证明，怀孕早期切除卵巢，可使胎盘产生水泡样变性，因而认为雌激素不足可能是引起葡萄胎的原因之一。临床上见到停服口服避孕药的妇女，若在短期内妊娠后再流产者，常可见绒毛有水泡样变性，提示绒毛变性与卵巢内分泌不平衡有关。

4.孕卵缺损学说 更多的作者认为，葡萄胎的发生与孕卵异常有关。如上所述，小于20岁或大于40岁妇女中葡萄胎发生率较高，该年龄组妇女妊娠后自然流产率及新生儿畸形率也高，可能与孕卵本身缺陷有关。国内有关出生缺陷的调研资料也证明，小于20岁或大于40岁妊娠者畸形等发生率为高，此也支持孕卵缺损的有关因素，异常或孕卵虽能着床，但其胚胎部分没有足够的生活力，而滋养细胞却有过盛的生长力，因而发展为葡萄胎。

5.种族因素 葡萄胎多见于亚洲各国，特别是东南亚一带更为多见，有人认为可能与种族有关。但种族问题与环境、气候、饮食习惯、水源、传染病、动物媒介等因素相关。夏威夷的不同种族妇女中滋养细胞疾病的发病率，东方人(包括日本、中国、菲律宾)占该地居民的49%，但占该地区滋养细胞肿瘤发病人数的72%。而占人口30%的白种人，发病占14%。夏威夷人占人口不到20%，占发病的9%。

在新加坡，欧亚混血人种葡萄胎发生率比中国人、印度人或马来西亚人高2倍。在以色列，出生在欧洲的45岁以上妇女葡萄胎的发生率较同年龄生在非洲、亚洲或以色列者明显为高。

6.细胞遗传异常学说 葡萄胎的细胞遗传学研究已积累了大量资料，对探讨其发生有重要的临床价值和理论意义。对染色质和染色体研究，发现绝大多数葡萄胎的滋养细胞均为性染色质阳性。性染色质在人胚胎的第11天的滋养细胞中出现，可存在于人的一生，在人的女性间质细胞中显示出两个性染色体的一个，在分裂期间可以染色的，因此在低倍显微镜下可以看见。1957年由Park发现性染色质阳性占优势，大部分葡萄胎显示为女性。后来分别有许多作者先后证实，虽然阳性和阴性的比例不一，但总是以染色质阳性者占优势。

1960年又有作者报道完全性葡萄胎不出现胎儿成分，其核型是父源性二倍体，即46条染色体均来源于父方，其核型表现为46，XX或46，XY。纯合子46，XX葡萄胎的发生很可能是无核卵与单倍体精子受精，继之染色体数目加倍所致。完全性葡萄胎染色体核型95%为46，XX，4%～5%为46，XY。染色体的分带技术研究证明，染色体46，XX的两个部分均来自父方，而没有母方成分。父方成分倍增的原因：①两个精子同时进入卵子;②由于具有双倍体的异常精子进入卵子;③由于卵子染色体退化，而精子染色体发生内在的自我复制。由于Y精子自我复制为46，YY无法继续生长，而只有X待于自我复制为46，XX才能生成下去。因此，葡萄胎染色体主要以46，XX形态出现。

也有罕见的多倍体完全性葡萄胎。一种为三倍体父源性葡萄胎，核型为69，XXY;一种为四倍体葡萄胎为92，XXXX。四倍体完全性葡萄胎，染色体的多态性显示所有染色体均为父源性，所见到的染色体核型可能是46，XX基础上的复制，其机制可能是1个正常单倍体卵子与3个精子，或两个精子其中之一是二倍体精子受精;还有另一种是亚二倍体或超二倍体葡萄胎，即二倍体父源性完全性葡萄胎少了或多了一条染色体。

1986年，Surani等报道鼠核配子移植试验，采用人工单性生殖方法，将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内，当受精卵染色体全来自母方时，胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段，但无滋养细胞生长;而当受精染色体均来自父方时，则滋养细胞增生活跃，且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段，随后自行退变。说明父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用，父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分重要，而母源性基因成分则对调节胚胎生长和发育至关重要。完全性和部分性葡萄胎均表现过多的父源性染色体，从而促使滋养细胞过度增生而致发生葡萄胎。

有关葡萄胎染色体核型与恶变关系也有一些报道。Wake在分析纯合性和杂合性葡萄胎相比有较高的恶变趋势。Lawler等报道纯合性者均为父系染色体复制，杂合性若为双精子受精起源，其雄性起源的双倍体完全性葡萄胎滋养细胞过度增生较明显，发生滋养细胞肿瘤的危险性较大。

部分性葡萄胎的染色体组成通常是三倍体，其中有一套多余的来自父方的染色体，几乎所有的三倍体部分性葡萄胎均是由一套母源性染色体和两套父源性染色体构成，是由双精入卵引起的。除上述通常所见的三倍体部分性葡萄胎外，还可有罕见的一种二倍体部分性葡萄胎，一种四倍体部分性葡萄胎，以及另一种亚倍体或超倍体部分性葡萄胎。

Ohama等对部分性葡萄胎染色体核型和临床病理分析，部分性葡萄胎大部为三倍体，其组织学特点是局部的轻～中度滋养细胞增生伴有基底滋养细胞包涵体。

葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的染色体变化，反映了癌变的程度，从整倍体到异倍体的变化趋势是侵蚀性葡萄胎的一个值得注意的特征，在绒癌中异倍体是常见的，同时染色的畸变程度随着恶变的增加而增加。侵蚀性葡萄胎的细胞染色体总数为52，绒癌的非整倍体和四倍体明显增多，同时内复制核型较多。对葡萄胎患者外同血淋巴细胞染色体进行观察，并对其是否为肿瘤属性进行探讨。从染色体角度提示部分性或完全性葡萄胎的肿瘤属性。

滋养细胞肿瘤遗传学的研究已逐步深入。从20世纪50年代开始研究，80年代前后越来越多的研究集中到葡萄胎的起源上，主要采用染色体多态性，酶的研究和DNA多态分析。多态性研究主要利用Q带和C带观察方法;酶的研究主要在染色体多合性基础上观察着丝点或接近着丝点区域的荧光标记，可以对远着丝点的位点上基因产物进行分析。确定葡萄胎的来源：DNA多态性为采用限制性核酸内切酶以识别人体DNA最小程度的多态型。以上遗传学研究对葡萄胎的潜在恶性因素，如完全性葡萄胎比部分性者恶变倾向大，杂合子葡萄胎比纯合子葡萄胎更易恶变等予以说明，现对恶性滋养细胞肿瘤的遗传学研究也已发展到细胞水平和分子水平，研究绒癌细胞染色体核型、数目和结构异常。癌基因存在于不同物质中，在细胞增殖和分裂过程中被正常激活，可表现为无控制地增殖状态，现发现C-myc癌基因在孕4～5周的胎盘显示一个峰值——C-myc主要表达早期胎盘的滋养细胞，其与滋养细胞增殖关系密切。已发现C-myc和C-ras两种癌基因在葡萄胎中有表达，C-myc在葡萄胎和绒癌的两种细胞成分中表达，C-fms在葡萄胎和绒癌的合体细胞中有表达，C-sis则在葡萄胎中表达而绒癌则无。上述均证实有关癌基因与滋养细胞肿瘤的增殖、发育、分化有关。

用免疫组化染色方法发现ras基因的表达产物野生型p21，它在早期妊娠细胞滋养细胞和合体滋养细胞中强表达，提示ras基因不仅参与早孕绒毛滋养细胞增殖，分化过程，也可能与合体滋养细胞分泌HCG和发挥侵袭功能有关，在滋养细胞增生的完全性葡萄胎中p21表达甚强，妊娠滋养细胞肿瘤作为带有父方基因的胚外层滋养细胞起源的肿瘤，它的肿瘤形成机制可能与其他体细胞肿瘤的形成不同，可能存在某种机制使p21表达随着肿瘤的恶性程度增加而表达下降。石一复等(1996)对p53抑癌基因第5～8外显子PCR扩增后DNA测序也未发现1例突变，推测带有父源基因的具有部分胚胎干细胞特征性的滋养细胞具有顽强地抑制基因突变或修复已突变的基因的能力。

研究表明，端粒酶RNA基因的表达和端粒酶的激活与许多恶性肿瘤的形成和发展密切相关。浙江医科大学附属妇产科医院近研究发现绒癌JAR和BeWo细胞株及绒癌组织中端粒酶RNA基因呈高水平表达，并检测到其端粒酶的活性，而人早孕绒毛和足月胎盘绒毛组织中呈阴性或低水平表达，再一次证实人端粒酶RNA和端粒酶的激活与癌细胞之间存在着特异性关系，其在恶性滋养细胞肿瘤的形成和发展中，端粒酶可能起到关键性作用。

利用基因微矩阵芯片技术，筛选正常妊娠绒毛和葡萄胎绒毛组织差异表达的基因，以期探讨葡萄胎的分子发病和恶性转化机制。通过对正常胎盘绒毛和葡萄胎组织取材，组织提取的mRNA表达探针的制备，芯片杂交，采用包含4096个基因位点与基因表达芯片，并分别采用Cy3-dUTP及Cy5-dUTP两种探针混合杂交，结果2例葡萄胎组织中均有差异表达的基因有89条，占基因总数的2.2%，均上调者24条基因，均下调者65条基因，此结果看出大部分基因在孕周接近的正常绒毛和葡萄胎组织中的表达水平基本一致，具有明显差异表达的基因仅占所检基因总数的2.2%，且表达谱与其他肿瘤明显不同。通过基因分析发现了可能与葡萄胎发病相关的基因群，大部分基因在妊娠滋养细胞疾病中还没有证实。因此需要从核酸和蛋白水平进行验证，全面了解葡萄胎的分子发病机制，最后用于临床疾病的诊断、预防和基因干预治疗。

(1)有关HLA问题：对孕妇来说，胎盘是一种不被排斥的异体移植物。胚胎和妊娠滋养细胞肿瘤均有部分来自父方成分，因此，理论上讲在母体内生长，如同异体移植一样，会引起母体的免疫排斥。胚胎之所以不被斥，系绒毛外层有一种缓冲物质，能阻止移植物抗原进入母体，因而不引起母体淋巴细胞反应。已知正常胎盘有人淋巴细胞抗原(HLA)，即完整胎盘所含有的细胞均可能表现有HLA抗原。至于滋养细胞是否表达HLA意见尚不一致，不知滋养细胞、绒毛间质细胞或间质血管中胎儿淋巴细胞中的哪一种成分所含有。少数葡萄胎含抗父系HLA抗原的特异性抗体。由于葡萄胎的绒毛缺乏间质血管，故胎儿淋巴细胞引起母体形成抗HLA抗体可以排除，但绒毛间质可通过胎盘完整性的破坏，直接与母体接触，仍有可能引起抗体产生，所以还不能得出结论，究竟是葡萄胎滋养细胞抑或间质细胞在母体中致免疫。

现已表明，完全性葡萄胎具有HLA抗原，对HLA分析也支持细胞遗传学结论，完全性葡萄胎是由单倍体精子受孕所致，而不是由第二次减数分裂畸变的二倍体精子所致，其染色体复制在减数分裂之后。这一机制必将导致46XX葡萄胎占优势，因为YY精子不能存活，在早期分裂时便死亡。当然其他原因引起的完全性葡萄胎也不能排除。

据报道，有关经治疗的妊娠滋养细胞肿瘤患者及丈夫HLA类型的研究，将病人按低危、中危和高危分成3组，225例高加索患者HLA-A和HLA-B位点的总频率与正常对照人群相比无显著性差异，但是当检测抗原的不相容性时，发现患者与其丈夫的组织相容性有一倾向，即与丈夫HLA-A位点一致的患者更可能属于中或高危组中。当绒癌继发于活婴分娩之后时，孩子和肿瘤的基因应为一致，但与母亲在每一HLA位点上的某一等位基因可以不同。这种不同性的数目虽然可以确定，但由于存在某些尚未发现的特异性或仅表面上的同一性，所以其数目有时实际尚难以确定。有39例母亲和孩子配对资料表明，有67%的后代与其母亲在A和B位点并不一致，仅8%在这两位点上相同。在英国约2%的孩子在A和B两位点与其母亲相同。尽管资料表明大多数绒癌发生于HLA不相容胎儿，但有趣的是尚有少量HLA相容的病例，类似情况尚可在来自美国的资料中见到。因为大多数发生于足月产后的绒癌被认为是预后的高危因素，所以有母亲和胎儿组织相容性的资料提示，在这些病人中，更多的是HLA系统相同的病例。

在需要治疗的葡萄胎病例中，证实葡萄胎的免疫遗传学特性为葡萄胎有免疫原性。首次妊娠即为葡萄胎患者比正常妊娠有更强的免疫原性，前者被致敏者为41%，而后者仅20%。在完全性葡萄胎中致敏过程并非因为胎儿淋巴细胞，滋养细胞层和绒毛间质是致敏原。这种滋养层部位抗原的量很少，一般组织化学方法不能测得，但足以作为免疫原刺激母体发生反应。

HLA基因控制对抗原各特殊部位的免疫反应，所以可将病人分为反应和无反应两组，采用预后评分系统，高危组病人比低危组病人更容易形成抗体，除外多次妊娠或输血等可能有机会刺激产生抗体的因素后，仍可在每一患者中观察到已表明高危组病人中HLA抗体的存在可能有抗肿瘤作用。

(2)血型的问题：有关滋养细胞肿瘤患者与配偶血型的报道结果尚不一致。患者与配偶血型不一致者，如(A×O，O×A)，治疗后死亡率高于相一致者(A×A，O×O)。B型或AB型患者在一些国家发生率较低，但患者具有这种血型，预后相对较差，而当丈夫为B型或AB型时其预后较好。来自美国、英国和新加坡的资料表明，在绒癌患者中，A型偏多，而O型较少。来自美国的资料还表明，患者丈夫的血型也为绒癌发生的危险因素，这种作用在足月产后绒癌尤为显著。在一个A型和O型比例相同的人群中，可假定不同血型的婚配的总和与相同血型婚配的总和应为一样，也即(A×O+O×A)/(A×A+O×O)=1。在伦敦Charing Cross医院对115例足月产后或非葡萄胎后绒癌的婚配进行调查发现，不同/相同血型婚配的比例为2.19，提示不同血型的婚配为绒癌的易患因素。来自日本的报道，葡萄胎患者中Rh阴性患者发生率低于总体人群。至今尚无血缘性或家族史对葡萄胎发生的影响方面的报道。总之有关血型问题尚需要在世界范围内收集更多资料，有关这方面的回顾性资料也应鼓励他们总结发表。

WHO推荐对葡萄胎和继发于任何类型的妊娠滋养细胞肿瘤应检查患者与其丈夫的ABO血型，可能的话还包括HLA类型。如妊娠滋养肿瘤发生于足月产后，这一孩子的血型和HLA类型也应检查。如此研究可获得有关ABO和HLA对妊娠滋养细胞肿瘤发生的预后影响的信息。也可检测葡萄胎和妊娠滋养细胞肿瘤患者血清中HLA抗体，以研究患者对HLA的免疫反应。

(3)免疫功能：滋养细胞肿瘤者免疫功能变化研究较少。日本报道，葡萄胎时细胞免疫功能亢进;侵蚀性葡萄胎时无明显变化;绒癌在治疗后有下降，但较其他癌病患者为好，所以提出对绒癌不能只考虑一般细胞免疫功能的激活疗法，还需研究患者的特异免疫功能，采用特异免疫疗法：有关滋养细胞肿瘤PHA皮试测定的报告中指出，葡萄胎PHA皮试红斑反应直径为(8.0±7.6)mm，较良性肿瘤平均(12.4±6.8)mm为小，侵蚀性葡萄胎、绒癌者则明显为小，平均为(3.1±3.2)mm。PHA皮肤试验是一种迟发型的超敏反应，它与机体细胞免疫状态是平衡的，可反映机体内细胞免疫功能的状况。恶性滋养细胞肿瘤治疗前对PHA皮肤无反应或反应甚小，而治疗后临床症状消失，转移灶吸收后再复测PHA皮试，则皮肤红斑反应直径均可恢复到正常妇女皮试红斑反应直径10mm以上，与文献报道一致，PHA皮试有可能作为滋养细胞肿瘤预测其治疗效果、预后等参考指标。

8.其他 我国广西对葡萄胎病例进行病例对照调查研究发现葡萄胎病例中家庭有癌瘤史者发生率较高。江西调查结论为每年3～5月份为发生率较其他月份为高，结婚年龄小的发生率高。微量元素铜/锌比值在葡萄胎中增高，完全性葡萄胎血浆中锌含量较部分性葡萄胎为低，侵蚀性葡萄胎与非侵蚀性葡萄胎比较锌含量低，铜/锌比值最高。也有报道硒含量与滋养细胞肿瘤恶性程度呈负相关。有关微量元素与滋养细胞肿瘤发生的关系尚待进一步探讨。

胎盘部位滋养细胞肿瘤是来源于中间型滋养细胞的肿瘤。细胞滋养细胞(旧称朗汉细胞)作为干细胞，经双途径分别分化成合体滋养细胞和中间型滋养细胞。中间型滋养细胞根据解剖部位不同又分为绒毛型、种植型和绒毛膜型3种亚型，各种亚型具有不同的形态学和免疫组织化学特征，并可分化为不同类型的肿瘤。

胎盘部位滋养细胞肿瘤来源于种植型细胞，可产生类纤维蛋白，人胎盘泌乳素(HPL)和大量的妊娠相关主要基础蛋白(MBP)。