滋养细胞肿瘤

1.正常绒毛和滋养细胞 滋养细胞来自胚胎外的滋养层。滋养层细胞生长迅速，在胚囊表面形成许多毛状突起，称“绒毛”(villi)。

滋养层开始只有一层扁平立方形细胞，当形成绒毛时，这层细胞逐渐分化为两层。内层和间质接触，以往称“郎汉斯细胞”，现称“细胞滋养细胞 (cytotrophoblast)”。外层和子宫蜕膜接触，旧称“合体细胞”，今称“合体滋养细胞 (syncytiotrophoblast)”。

经更进一步了解正常滋养细胞具有某些独特的生物学特点，这些特点更接近于恶性肿瘤而非正常组织。滋养细胞从包绕胚囊的部位离心性侵犯子宫内膜、肌层及螺旋动脉，建立子宫胎盘循环。滋养细胞因侵犯血管，在整个正常妊娠期广泛播散在血液中，主要到肺，分娩后消失。

被覆于绒毛膜绒毛的滋养细胞称“绒毛滋养细胞”。子宫内其他部位的滋养细胞叫“绒毛外滋养细胞”。绒毛外滋养细胞形成滋养细胞柱，从绒毛锚着的基底处横贯绒毛间隙;浸润包绕胚囊底蜕膜，形成滋养细胞壳，其部分演变成光滑绒毛的上皮层;侵犯胎盘床的螺旋动脉;浸润种植部位下的肌层。

滋养细胞由异源性细胞群组成，形态上有3种明确的类型，即：①细胞滋养细胞(CT);②合体滋养细胞(ST);③中间型滋养细胞(IT)。

细胞滋养细胞(CT)由均匀、多角形至卵圆形的上皮细胞组成，具单个、圆形核、胞质少、透明或颗粒状，胞界清，核分裂活跃。

合体滋养细胞(ST)由多核的、胞质丰富、双染性或嗜酸性细胞组成，在妊娠的头两星期内含大小不等的空泡，其中有些形成陷窝。合体滋养细胞缺乏核分裂现象，因其是滋养细胞中最分化的类型。

中间型滋养细胞(IT)大多由单个核细胞组成，比细胞滋养细胞大，但也可见多核细胞型、中间型滋养细胞呈圆形或多角形，在绒毛外可呈梭形，胞质清、丰富，双染性或嗜酸性，核呈圆形和叶状、卵圆形，染色质分布不规则，核分裂少见。中间型滋养细胞与细胞滋养细胞，合体滋养细胞具有某些共同特点，但在光镜、超微结构、生物化学及功能的特点与细胞滋养细胞、合体滋养细胞显然不同。

绒毛滋养层主要是细胞滋养细胞和合体滋养细胞。中间型滋养细胞是覆盖了上述两种细胞的形态和功能特征的独立的滋养细胞类型，其是绒毛外滋养层的主要组成。

三种滋养细胞具有不同的光镜、超微结构和免疫组化特征(表3)。

在绒毛形成时，游离在胚囊中另有一种细胞，称“胚外中胚层”，也迅速发展，进入绒毛，构成绒毛的中轴或间质，由此而产生绒毛内血管等组织。

将绒毛切片做病理检查，可见绒毛的外层合体滋养细胞间界限不清，含有多个细胞核，核染色体粗而深，胞质嗜酸性较强，呈粉紫色毛玻璃状。内层细胞滋养细胞核呈圆形或椭圆形，染色质细、细胞界限清楚胞质浓而透明、嗜碱性弱。在绒毛中轴间质中有梭形或星形细胞散在于一些黏性物质(称Wharton胶质)中，同时也可见到一些细胞颗粒状，胞核空泡状的圆形细胞，称“霍夫勃(Hofbour)细胞”，这是一种吞噬细胞，其功能尚不清楚，可能和免疫或内分泌有关。在绒毛间质中也可见细小血管，管腔内可见胎儿血液中有的有核红细胞，在绒毛与绒毛之间，可见成团的滋养细胞，称“滋养细胞团”。

合体滋养细胞功能，主要有三：①是从母体吸收养料，并向母体排出废物;②是将吸收物质经过选择、降解或合成，以符合胚胎的需要;③能制造各种糖蛋白激素和性激素，细胞滋养细胞则无此等功能。一般认为它是产生合体滋养细胞的干细胞，是细胞滋养细胞多次分裂，但子细胞不相分开形成为合体滋养细胞。细胞滋养细胞内常可见核分裂是其证明。

过去认为只有细胞滋养细胞具有潜在恶性，现在了解合体滋养细胞侵蚀力也很强，在孕卵进入蜕膜时，常可见合体滋养细胞排在最前列，胞体变成狭长，挤入内膜细胞之间，并可出现吞噬其他细胞或组织碎片现象。

2.妊娠滋养细胞疾病组织学分型 WHO关于妊娠滋养细胞疾病科学组和国际妇产科病理学家学会联合修订了分类表(括号内的术语为以前的名称，现已弃用)：

葡萄胎(水泡状胎块)：完全性葡萄胎;部分性葡萄胎(过渡性葡萄胎)

胎盘部位过度反应(exaggerated placental site)

胎盘部位结节及斑块(placental site nodule andplague)

(1)葡萄胎病理：葡萄胎是一种良性的绒毛病变，局限于子宫，其特征是绒毛发生水肿变化，每一分支绒毛变成一个小水泡，其间有绒毛干相连，累累成串，形如未成熟葡萄，因而得名，也有称为水泡状胎块。水泡大小不一，小的如米粒，大的直径1～2cm。

葡萄胎可分为完全性葡萄胎与部分性葡萄胎两种。完全性葡萄胎为全部胎盘绒毛变性，肿胀呈葡萄样无正常绒毛，无胚胎及脐带、羊膜等胎儿附属物;部分性葡萄胎为胎盘的部分绒毛变性，肿胀呈葡萄样，直径一般不超过5mm，偶达20mm，有时妊娠可持续到中期，有部分正常绒毛可见，可伴有胚胎或胎儿、脐带和(或)羊膜。

葡萄胎的镜下特点为：绒毛间质水肿而肿大;间质血管稀少或消失;滋养细胞有不同程度的增生，增生的滋养细胞为所有3型滋养细胞(细胞滋养细胞、合体滋养细胞、中间型滋养细胞)，以不同的比例组成，滋养细胞的非典型表现为核的增大、多形性和染色质过深。

①滋养细胞轻度增生(包括无增生)：多数绒毛被覆薄层滋养细胞，常为两层，有退化时只剩合体细胞一层，细胞滋养细胞消失或残留少量。绒毛间可见少许滋养细胞团，无分化不良或轻度分化不良，核稍增大，染色质稍深。

②滋养细胞中度增生绒毛间隙小片滋养细胞团外，个别地区可见较大片增生的滋养细胞团(超过20层)，伴轻度或中度分化不良，核更大，染色质更深，核异型性明显，可见核分裂。

③滋养细胞高度增生，增生的滋养细胞面积常超过整个绒毛面积，细胞呈轻～高度分化不良，出现畸形核或瘤巨细胞，核仁明显，核分裂比较易找到。

在病理组织学上，完全性和部分性葡萄胎两者的最重要是部分性葡萄胎绒毛有功能性循环，主要证据是绒毛内有红细胞存在，其中有核红细胞的比例与正常相同，两者的区分(表4)。

有关葡萄胎患者细胞滋养细胞和合体滋养细胞增生程度，两种细胞比例与恶变关系，水泡大小与恶变关系等北京协和医院进行专门研究，经病理切片和随诊结果尚难看出细胞增生和分化程度和恶变间有关系，两种细胞比例与恶变也无明显关系;葡萄胎小泡者可能系绒毛水肿变性正在开始，滋养细胞增生旺盛，易侵入子宫壁血窦，故恶变机会较高。

葡萄胎的另一病理变化为卵巢黄素化囊肿，此为大量绒毛膜促性腺激素(HCG)的长期刺激，使卵巢内颗粒细胞和卵泡膜细胞发生黄素化反应而成。卵巢黄素化囊肿常呈双侧性，囊肿小的仅在显微镜下可见，大的则有儿头大或更大，外观光滑，多房性，囊壁薄。在葡萄胎排出后可逐步萎缩(有时暂增大)，一般须经2～3个月逐步恢复正常，但也有存在长达半年或更长时间者。黄素化囊肿的囊液常呈淡黄色，储有大量HCG，使葡萄胎排出后血或尿内HCG常不立即转阴。囊肿也易发生扭转破裂，刺激腹膜产生症状和腹水。

葡萄胎排出后立即切除子宫，在病理切片常可见蜕膜和浅肌层有散在的合体细胞，并混有不同量的炎性细胞，这种情况在正常分娩和流产后切除子宫切片中也可见到，一般认为这不是恶性表现，是胎盘部位的反应，称“合体细胞子宫内膜炎 (syncytial endometritis)”。但必须多做切片，确切无滋养细胞侵蚀深层肌肉，才可明确诊断，也应和胎盘部位滋养细胞肿瘤相区别。

部分性葡萄胎与完全性葡萄胎不同，其水性肿胀是局灶的;池的形成也较不明显，且更局限性。绒毛膜绒毛常有扇形轮廓，不同于完全性葡萄胎的圆形、肿大的形态。部分性葡萄胎的绒毛间质常发生纤维化，有别于完全性葡萄胎的间质水肿及池的形成。部分性葡萄胎中绒毛的毛细血管内常含有有核红细胞，被覆绒毛的滋养细胞常仅有灶性轻度增生，细胞类型是由细胞滋养细胞和合体滋养细胞组成，中间型滋养细胞偶可见到。部分性葡萄胎常有三倍体核型，典型者为69，XXY，偶见69，XXX，最少见为69，XYY。一个正常卵子与两个减数分裂的精子受精，常出现胎儿及胎膜，但需仔细检查才能发现，因一般胎儿很早死亡(在月经第8～9周)。部分性葡萄胎若延至妊娠中期，可合并胎盘肥厚、面积大、羊水过多，胎儿畸形等。

部分性葡萄胎发展为持续滋养细胞疾病的危险性比完全性葡萄胎减少。

(2)侵蚀性葡萄胎(恶性葡萄胎)病理：侵蚀性葡萄胎是葡萄胎性绒毛出现在子宫肌层或其血管内的水泡状胎块。绒毛通常肿大，但不如宫腔内的完全性葡萄胎那么大，滋养细胞增生的程度不定，由于采取药物保守性治疗，常得不到子宫标本，故看不到对肌层或血管的侵袭，但在子宫外部位发现的病灶中的胎块性绒毛，也是胎块具侵袭性的证据。在子宫外部位，侵袭常表现为胎块性绒毛出现于血管内，而不是侵袭邻近组织。不能根据刮宫检查来作侵蚀性葡萄胎的诊断，即使偶尔刮出肌层碎片，其内含有侵蚀性胎块的绒毛，也不能显示其深肌层浸润。

侵蚀性葡萄胎的病理特点是葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织，侵入程度自数毫米至可深达浆膜面。如侵蚀部分深达浆膜面，则可见子宫表面有紫蓝色结节，切面可见子宫肌层内有缺损，或含有不等量的葡萄样组织及凝血块。水泡样组织、出血、凝血块和坏死组织多少不定。显微镜下可见绒毛结构或阴影，滋养细胞有不同程度的增生。

侵蚀性葡萄胎也易引起肺或阴道转移，偶见脑转移、肝脾等其他脏器的转移，转移灶病理所见与子宫原发灶病变基本相似，也可见水泡样组织、出血坏死等或镜下可见绒毛结构或阴影。

也有部分病例原发灶为侵蚀性葡萄胎，而转移灶已符合绒毛病理所见者，或原发灶为绒癌而转移灶仍为侵蚀性葡萄胎病理所见者，只要任何部位的病灶中仍见到绒毛，则仍应诊断为侵蚀性葡萄胎。

(3)绒毛膜癌：为浸润性肿瘤，由两型滋养细胞组成，缺乏绒毛结构。绒癌可发生于任何形式的妊娠和妊娠之后，其特点是细胞团块侵袭邻近组织，并侵入血管腔通常肿瘤呈扩张性、离心性生长，常伴有广泛的出血及坏死。活的肿瘤细胞只存在于肌层的界面处，形成环绕中央出血和坏死的一个薄层。血管浸润明显，因绒癌无内在的间质性血管。典型的生长方式是重演了绒毛前的滋养细胞形成，但也可出现其他生长方式。不同类型的滋养细胞类型能以不同比例出现，但大多病例中，有明确的细胞滋养细胞及合体滋养细胞，或是以中间型滋养细胞及合体滋养细胞这两种细胞类型结合的形式出现在肿瘤区域。

刮宫标本中出现无绒毛的滋养细胞，特别是小标本，可能很难诊断。应强调的重点，是绒癌出血及坏死的倾向可使其诊断特点不清楚，另一方面早期妊娠的滋养细胞异样，以致易疑为绒癌。在刮宫标本要诊断绒癌，只适用于胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)。

绒癌为滋养细胞高度增生并大片侵犯子宫肌层和血管，伴有明显和广泛的出血坏死，常伴有远处转移。妊娠性绒癌病变始发于子宫，子宫呈不规则增大、柔软，表面可见蓝紫色结节样突起。剖视子宫及病灶，见局部呈暗红色，伴有出血、坏死及感染，组织软而脆。术前若经多个疗程化疗者，可见子宫病变局限，病灶与周围间界限较清，切面呈退化的棕黄色或黄白色。显微镜下见有增生和分化不良的滋养细胞，排列成片状，侵入子宫组织。瘤组织排列紊乱，无绒毛结构，增生的滋养细胞较正常绒毛滋养细胞增大2～3倍，并具有明显核仁。绒癌组织在侵入血管或正常组织时，其最前列是排成团的合体细胞，变成狭长形伸入组织或细胞间隙，并引起出血和坏死。在细胞团之后为细胞滋养细胞。不同的绒癌病例，两种细胞的组织比例各异。

绒癌组织学的研究也渐增多，对了解肿瘤的发生、发展、免疫等也均有所裨益。

绒癌病例各器官转移发生率高，转移方式主要有3种：①局部静脉栓塞性转移，栓子经子宫静脉、阴道静脉或其他盆腔静脉逆行栓塞而转移;②血行远处转移;③淋巴转移，但较少见。现今多方报道，恶性滋养细胞肿瘤可随血运转移人体各器官、各部位。除头发和指甲绒癌合并妊娠尚可转移至胎儿。

①大体形态：胎盘部位滋养细胞肿瘤呈多样性。它以肌壁内界限不清的包块或界限清楚的结节，突入或不突入子宫内膜腔为主。病灶呈棕黄色或黄色伴局灶性坏死，但通常缺乏明显的出血，宫腔内肿瘤呈息肉状、结节状，或弥漫浸润宫壁使子宫壁增厚而宫腔内无肿块。大体变化多数病例经过刮宫，所以切除的子宫肉眼不易看到尚有肿瘤残存。但在许多标本均可见到实体肿块，可见宫腔呈息肉状，有时可充满整个子宫腔，也可植入子宫肌层，甚至穿破子宫壁，在子宫肌层内也可局限浸润生长，也可弥漫性浸润。前者子宫可局限性增大，子宫呈不规则形，后者子宫均匀性增大。切面可见白色或黄色组织，质软，有小出血灶，但未见绒癌样弥漫性出血灶。

②镜检：肿瘤主要由中间型滋养细胞(intermediate cell)所组成。故肿瘤细胞形态较复杂，呈圆形，多角形或梭形，胞质丰富，呈异染性。前两者似蜕膜细胞，但胞质较嗜碱;后者有时与平滑肌细胞难鉴别，但胞质嗜伊红较轻。偶可见胞质内含有大空泡。极大多数瘤细胞为单核，少数可见多核，核的大小、形状及染色可有变异。有些核小而圆，呈苍白色，核仁明显;另一些大而扭曲，可深染。核分裂象少见。在细胞丰富的部位，连续50个高倍视野的核分裂象计数，其范围为1～5/10个高清视野，平均为2/10个高倍视野。异型核分裂象极少找到。瘤细胞可单个分散或小群呈索状或小片状向单个肌纤维或肌纤维束之间作指间状浸润或弥漫性增生。平滑肌纤维大多完整，有些可轻度变性，可见小灶性出血，未见广泛性出血及大片凝固性坏死。无论刮宫标本或全子宫标本中，在内膜及肌层内均可见到肿瘤细胞的侵犯，特别是对肌层的特征性浸润。浸润肌层浅的仅约0.5cm，深的可累及全肌层直达浆膜。散在的瘤细胞浸润可出现于距离主要病灶较远的部位。

也可有不同程度的血管侵犯，常累及小到中等的动、静脉，肿瘤细胞浸润血管内皮细胞是最常见的特征，可见丰富的嗜酸性细胞外纤维样物。侵犯细胞可以单个侵入或穿越血管壁，在血管腔内出现单个散在的或呈团块状的侵犯细胞。侵犯细胞不仅可以顶起血管内皮细胞，而且可以取代内皮细胞，有时甚至部分或整个血管壁被侵犯细胞或红染纤维样物质所取代。

子宫内膜呈蜕膜样反应，少数可见Arias-stella现象。未见到滋养细胞绒毛结构或其退变阴影。卵巢可见有黄素化囊肿。

A.单一形态中间型滋养细胞增生，形成肿瘤，呈息肉状凸向宫腔，在肌束间浸润，或至浆膜及宫旁组织。

B.肿瘤细胞形态多样呈多角性、圆形或梭形，胞质嗜酸性，瘤细胞浸润血管型多见。

C.生物学行为可有良性、潜在恶性、恶性。核分裂少者多为良性，核分裂≥5/HPF多为恶性，1～4/HPF为潜在恶性。

④超微结构：胎盘部位滋养细胞肿瘤由类滋养细胞和类纤维细胞组成，前者细胞直径20～30μm，细胞大，胞核明显，细胞周围有一层非细胞结构物质围绕，细胞凹凸不平，有时表面有微绒毛突起，以中间型滋养细胞为主多数有中间微丝包绕的单个圆形核，核仁网状，胞质内含众多游离核糖体、糖原和类脂滴、成排粗面内质网伴扩张的囊泡;其内常储有絮状物质，发育良好的高尔基体及层嵴状线粒体。

细胞核内含有大量常染色体，有时核仁明显。核周围有许多微丝团块，或微丝集合成束，似弹力纤维。细胞浆内可见粗面内质网、线粒体、核糖体。空泡、类脂小滴等细胞器，其中粗面内质网最为显著，而高尔基体发育不良。一般单核细胞内微丝较多，而多核细胞内细胞器较丰富。胞质内还可见桥粒，以相邻的单核、多核细胞较丰富。

⑤免疫组化：胎盘部位滋养细胞肿瘤免疫组织化学试验，证实瘤细胞内含有HCG，HPL，典型病例HCG和HPL阳性更明显，提示HPL是胎盘部位滋养细胞肿瘤更敏感的肿瘤标志，对诊断及鉴别肿瘤发展均有意义。细胞形态与强HPL和弱HCG免疫反应的形态有力支持PSTT是间叶滋养细胞肿瘤。

浙江医科大学附属妇产科医院曾对该肿瘤及分别采用SP和ABC法，进行上皮膜抗原(EMA)、角蛋白(keratin)、妊娠特异性球蛋白(SP1)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、人胎盘催乳素(HPL)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、催乳素(PRL)肌动蛋白(actin)和波形蛋白(vimentin)等9种抗体标记。染色阳性部位有异，EMA为细胞膜阳性，Ker、SPl、PLAP、HPL、HCG、PRL为细胞浆阳性。EMA、Ker、HPL均阳性，Act、Vim均阴性。SP1、PLAP、HCG、PRL阳性和阴性各半，上述免疫组化染色是一种简单易行的诊断胎盘部位滋养细胞肿瘤的手段，可协助临床和光镜组织学特征而诊断本病，其主要特征改变是HPL的表达强于HCG、EMA、Ker，同时无Vim、Act表达。从免疫组织化学研究提示本病是一种来源于滋养细胞肿瘤，但不同于绒毛膜癌和侵蚀性葡萄胎，在监测本病的病情中血清HPL比HCG更敏感。

⑥细胞增殖动力学研究：从细胞增殖力角度探讨其与胎盘部位滋养细胞肿瘤病理临床特征的关系，是从另一侧面探讨PSST的本质。主要内容是在连续50个高倍视野下作核分裂计数，细胞核仁组成区嗜银蛋白(AgNORs)染色和流式细胞计数DNA分析并与葡萄胎和绒癌对比。结果表明胎盘部位滋养细胞肿瘤的核分裂数为1.3/10HPF，而葡萄胎和绒癌分别为0.8/10HPF和2.2/10HPF。PSTT的AgNORs数为(2.70±0.055)个/细胞，而葡萄胎和绒癌分别为(1.96±0.38)个/细胞和(4.50±0.73)个/细胞。胎盘部位滋养细胞肿瘤的DNA指数(DI)为1.10，为近二倍体，增殖指数(PI)26.6%，以上均说明：胎盘部位滋养细胞肿瘤有较低的细胞增殖力，其良性临床进程和非恶性病理特征可能与胎盘部位滋养细胞肿瘤二倍体DNA及低细胞增殖力有关，也能解释PSTT与绒癌相比大多呈良性经过，预后较好，病理上虽有肌层浸润等类似恶性表现，但缺乏出血坏死和血管破坏。

光镜、免疫化学方法和超微结构研究表明，PSTT细胞与正常胎盘的细胞相似，浸润细胞与正常胎盘的滋养细胞在结构上，特别是与早期胎盘的初级绒毛滋养细胞相类似，支持了病变起源于滋养细胞的观点。