妇科肿瘤滋养细胞肿瘤专业组简介

滋养细胞肿瘤是一种高度恶性的妇科肿瘤，在我国比较多见，绝大多数发生在葡萄胎、流产和正常产后，来源于胚胎的滋养细胞。该肿瘤破坏性极强，原发于子宫，很早就可以通过血运转移到全身，成为一种全身性疾病，病人一旦发病，如得不到有效治疗，多数在半年之内死亡。国外曾有位病理学家说凡是绒癌，病人都没有存活的，存活的都不是绒癌。北京协和医院宋鸿钊院士自50年代开始，领导研究小组对该肿瘤的发生发展及诊断与治疗进行了潜心研究，并取得了巨大成功。首创大剂量5-FU等化学药物治疗绒癌，取得了突破性治疗效果，初治病人死亡率由过去的90%以上下降至15%以下。自1959年开始研究单纯药物治疗的同时，不按常规切除原发灶存在的子宫，以保留病人的生育机能，获得成功。病愈后所生子女及子女再生育都均正常，遗传学研究亦未发现异常。提出了绒癌临床分期方法，已被WHO定为统一临床分期法。近年虽然FIGO对该分期有修改，但框架仍是原来的。以上研究成果不仅为绒癌这一高度恶性癌症提供了一个有效治疗的方法，挽救了大量病人的生命，更重要的是在药物治疗癌症史上树立了第一个成功的先例，促进了药物治疗癌症的发展。为此，该阶段性成果曾获得1978年国家科学大会集体成果奖、1981年卫生部科研成果一等奖以及1985年国家科学技术进步一等奖。然而，滋养细胞肿瘤耐药病例及极晚期多脏器转移的危重患者的治疗效果尚不满意，死亡率可达40%。目前在全国范围内对滋养细胞肿瘤尤其是高危患者的诊治规范还不健全，从而导致了大量患者并未能接受正规治疗而发展为耐药或晚期多脏器转移的危重患者，这一部分患者也就构成了滋养细胞肿瘤治疗失败的主要原因。故自上世纪九十年代以来，我们重点转入这两方面的研究，进行大量的临床探索及实验研究，成立了北京协和医院妇产科滋养细胞肿瘤诊断与治疗中心。有关耐药及危重绒癌病例治疗的研究又获得2000年北京市科学技术进步奖。关于滋养细胞肿瘤耐药的基础与临床研究获得2007年中华医学奖。

近十多年来我们在多项国家自然基金的资助下，在前期的基础上进一步对滋养细胞肿瘤耐药机制、耐药标志物筛查和耐药逆转等多方面进行了深入探讨。分别成功建立了针对临床滋养细胞肿瘤化疗常用药物耐药的绒癌细胞株，应用基因工程技术，将细胞因子基因导入绒毛膜癌耐药细胞系进行了耐药性逆转的体内外研究。发现IL-2基因转导对于MDR1基因的表达具有完全的抑制作用且显著增加耐药细胞对化疗药物的敏感性。而TNF-的导入在增加耐药细胞敏感性的同时也能部分逆转细胞MDR1的表达。在裸鼠移植瘤模型中发现，细胞因子TNF-a基因转导能在体内明显逆转绒毛膜癌耐药的耐药性，增加对化疗药物的敏感性。并根据免疫组化等相关方面的研究结果提出TNF-基因的治疗可能是通过抑制Bcl-2介导的凋亡信号传导通路相关。进而我们又对敏感和耐药细胞的差异表达蛋白质进行了高通量的蛋白质组学研究，提出内质网蛋白质折叠相关通路激活以及化疗药物介导的肿瘤细胞免疫源性死亡通路异常可能参与绒癌耐药的发生。从而为深入探讨滋养细胞肿瘤的耐药机制、寻找早期耐药标志物以及耐药逆转奠定了坚实的基础。

在临床研究方面，针对滋养细胞肿瘤的诊断与鉴别诊断，研究小组在总结了10多年来大量的临床病例经验的基础上，结合现有的临床技术的发展，提出了对绒癌诊断与鉴别诊断的流程与临床注意事项，避免了许多病例的误诊误治。在葡萄胎的处理方面，提出了在葡萄胎清除前即发生肺内转移（或称葡萄胎肺内游走）的患者，如果清宫后血hCG下降满意者，可密切观察而无需化疗的观点。另外，通过近20年来临床病例的随诊研究，结合滋养细胞肿瘤容易发生肺转移的特点，在治疗过程中有一部分病例血hCG正常后肺内转移瘤并不能消失，经过大量的临床病例随访与手术病理分析，提出了对传统滋养细胞肿瘤治愈标准修正的观点，即对于经过规范治疗后血-hCG降至正常，而再经过巩固化疗后肺内转移灶不再继续缩小的滋养细胞肿瘤患者可以认为临床完全缓解，尤其是对于非耐药的初治患者并不需要肺叶切除也无需进一步化疗。从而避免了患者因过度化疗或不必要的手术所导致的副反应及并发症的发生以及给患者带来的身心伤害和经济损失。在滋养细胞肿瘤耐药患者治疗的临床研究方面，采用超选择性动脉插管灌注化疗治疗绒癌耐药病例取得重要进展，为耐药病人的治疗提供了新的手段。探讨设计新的联合化疗方案治疗绒癌耐药病例，如大剂量多药联合化疗方案氟尿核苷（FUDR）联合更生霉素、足叶乙甙和长春新碱（FAEV方案）对耐药病例的治疗效果。同时根据中国人种的特点，我们还借鉴并改良了国外大剂量EMA/EP化疗方案，对绒癌耐药患者进行了系统的治疗并辅以手术，完全缓解率达到70%以上。强调了手术联合化疗治疗耐药性滋养细胞肿瘤取得满意的治疗效果。并提出了耐药患者手术治疗适应症与手术时机的选择，以及手术联合化疗治疗成功率的影响因素，为临床实践提供了指导性建议。通过以上的研究并探索出了一套行之有效的综合治疗方法，使耐药及危重绒癌病人的治疗效果得到明显提高，耐药患者综合治疗后完全缓解率达70%以上。治疗效果为国际领先水平，也使我院成为了全国耐药与高危滋养细胞肿瘤患者的诊治中心。