滋养细胞肿瘤

20世纪80年代中期之前，滋养细胞肿瘤被视为一个高度恶性的肿瘤，常导致致命的结果，即使属于良性的葡萄胎，也可因各种并发症如出血、感染、肺动脉栓塞以及恶变等原因，其预后也不是均良性。恶性滋养细胞肿瘤预后则更差，手术治疗后死亡率也约25%，而绒癌除极早期无转移者早期手术有部分病人能生存外，凡有转移者无一例可幸免于死亡，且绝大多数在发病半年内死亡。Ewing在1941年评论：“如果某患者诊断为绒癌而存活者，则此诊断是错误的”。1950年Park和Lees仔细复习295例转移性绒癌的病理标本和临床结果，发现这些手术治疗的病例中仅有32例(10.8%)转移性绒癌生存，此32例幸存者中29例转移灶位于阴道或盆腔。158例肺转移者仅3例(2%)治愈，其余病例从确诊转移性绒癌到死亡，平均生存4个月，因为手术时已有转移或术后广泛播散之故，所以单纯手术对这些病人难以治愈。

自从1956年Li在3例使用MTX治疗转移性绒癌取得完全缓解后在治疗妊娠滋养细胞肿瘤上开创了一个新纪元，此后Hertz等报道国家癌肿中心有关转移性滋养细胞肿瘤使用MTX治疗的成绩，证实处理转移性滋养细胞肿瘤中MTX作为一个有效的，有可能治愈该病的化疗药物。1967年Hammond报道MTX治疗非转移性滋养细胞肿瘤者95%获完全缓解，其中2l例完全缓解后有29次妊娠，其中足月妊娠23次，且阴道自然分娩，开创了化疗可不切除有病灶的子宫，而保存生育功能的先例。此后又发现ActD对抗MTX者有效，20世纪50年代末～60年代中期我国宋鸿钊教授先后发现6-MP及5-Fu对本类疾病的优良治疗效果，在国内大力推广，尤以5-Fu为我国治疗本类疾病中化疗组合之主要药物之一。北京协和医院侵蚀性葡萄胎的死亡率在1958年前为89.2%，20世纪70年代已几乎接近O。绒癌由89.2%降至80年代为15%，预后大为改善。总之，目前文献报道恶性滋养细胞肿瘤总的治愈率已超过90%，无转移者，低危转移者近代文献报道治愈已接近100%。

滋养细胞肿瘤大都发生在生育期年龄的年轻妇女，其中又有相当一部分为年轻的未产妇，她们迫切希望保留子宫，保留生育功能，以往的处理是凡诊断恶性者均行子宫切除，从而丧失生育机会。自从采用化疗后，情况大为改观。各国均有单纯予以化疗，保留子宫而获生育成功的报道。国内宋鸿钊教授等报道265例青年患者均获保留子宫成功，其中205例治疗后孕育，所生303位子代均健康，智力良好，有的已生育了后代。浙江石一复报道化疗配合子宫病灶挖出术后获80%的妊娠率。总之，单纯化疗和(或)子宫病灶挖除术等保守治疗的成功为年轻妇女达到消灭肿瘤，保留生育功能之目的，与过去相比其预后大为改观。

高危转移性滋养细胞肿瘤的治疗通过改换药物及不同方案，采用化疗、插管化疗、手术、免疫、放射等相互配合，使疗效大为提高，预后较前明显好转。如北京协和医院绒癌肝转移采用全身+局部化疗，治愈率为23.3%，Ⅳ期病例尽管多数有数处转移，但也均获痊愈。

滋养细胞肿瘤的预后与多方面因素有关，涉及滋养细胞肿瘤本身的生物学行为，机体免疫功能，早期诊断、早期治疗等肿瘤本身方面的问题，患者和医务人员以及经济状况等多方面的问题。

1.开始治疗时情况 早在20世纪60年代一些研究者已发现开始治疗时HCG值高者，症状重者，发病至治疗间隔长者，或者有脑、肝转移者治疗困难、预后不良。1973年Hammond提出滋养细胞肿瘤分类系统，此法被美国癌症研究会(NCI)所接受，又称NCI分类系统，至今美国仍广泛使用。此分类只用于转移性滋养细胞肿瘤，其依据肿瘤负荷、病程长短、是否有盆腔或盆腔外扩散，分为低危组、高危组，两组差别在于治疗反应。高危组对单一药物反应不良，初治即多药联合。

修改后：①ABO血型作为影响预后因素被删除;②肝转移的评分由原来2分上升为4分;③总评分6分者为低危患者，≥7分为高危患者，删除了中危评分，因为中危者也需进行联合化疗，故不再单独列出。

临床诊断时应结合解剖分期与预后评分，如一患者绒癌脑转移，预后评分为16分，则诊断时标注“绒癌Ⅳ期：16”。该分期与评分标准更客观地反映GTT的实际情况，在疾病诊断的同时，更加简明指出患者的分期之外的病情轻重及影响预后的危险因子。

8.病理学与预后的研究 早在1947年Herting和Sheldon提出葡萄胎组织学6级分级有预后意义以来，有关价值一直存在争议，近来Genest等又按上述标准进行回顾性分析，结果提示随后的临床过程、自然缓解率、滋养细胞肿瘤持续存在、肿瘤转移、化疗耐药和生存率均无显著统计学差异。组织分级并不能对用现代监测和治疗方法管理的病人提供有用的预后资料。1972年，Elston和Bagshawe也提出病理组织学的3级分级法。北京协和医院按此标准进行分析，结论为细胞增生不同，恶变率似有差别，但差异无显著性，无统计学意义，特别是无增生者也有发生恶变，因此也难以说明细胞增生和分化程度与恶变有什么关系。

至于恶性滋养细胞肿瘤病理学上有关细胞滋养细胞和合体滋养细胞两者比例与预后的关系也有不同意见。E1-ston 1973年认为其与预后无关，而1951年Sutherland认为细胞滋养细胞过多是恶性度增加的标志。浙江医科大学附属妇产科医院对恶性滋养细胞肿瘤正常和肿瘤组织交界外的淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、单核细胞等浸润进行观察，发现组织反应强度与预后有一定影响，反应显著者预后良好。

(1)细胞反应：指病灶周围存在的淋巴细胞、组织细胞、浆细胞等单个核细胞浸润，可分为：

浙江医科大学附属妇产科医院于20世纪70年代末对化疗病人作子宫切除者也进行上述研究观察，结果为病灶周围有显著反应者其预后为好，经化疗后病灶中仍以合体滋养细胞为主者，结合HCG下降不明显，应考虑耐药;病灶中出血程度反映肿瘤细胞穿透、浸润、破坏能力强，也与恶性程度及预后有关;化疗后病灶中滋养细胞增生仍以Ⅱ、Ⅲ级为主者，则预后也差。

9.细胞及分子遗传学与预后的研究 有关研究提出杂合性葡萄胎比纯合性葡萄胎有较高的恶性潜能;XY核型葡萄胎发生转移和恶变率均较高。近来采用流式细胞计数和显像式细胞计数方法对诊断、分型及推测预后有帮助。近来又用多聚酶联反应分析滋养细胞肿瘤DNA以推测其预后。

10.化疗对预后的影响 不同化疗药物对滋细胞肿瘤的敏感性不一，采用化疗的具体方案，单一或联合用药，化疔剂量，是否正规化疗，化疗间隙时间，疗程不足，有否巩固化疗，化疗过程中HCG下降程度，药物副作用而影响化疗，化疗抑制免疫功能等多种因素的对预后优劣有关。

11.HCG值与预后的关系 从HCG对滋养细胞肿瘤的诊断、治疗和预后的作用来看均为理想的肿瘤标记物。当存有活的肿瘤细胞时，HCG会不断产生，对滋养细胞肿瘤的随访价值甚大。HCG值升高提示有增生或恶变，比临床症状出现及X线要早数周至数月。Goldstein把葡萄胎清宫后HCG下降曲线分为4型，如图7所示。

Ⅰ、Ⅱ型在8周内下降至正常。Ⅲ型HCG降至正常或某一水平后又迅速上升，Ⅳ型HCG始终处于高值且持续上升。Ⅰ、Ⅱ型曲线的患者呈良性经过，后二型称之为持续性滋养细胞疾患。

日本妇产科学会提出葡萄胎排净后HCG下降要分两型：顺利型(Ⅰ型)，其标准为免疫试验尿中HCG值在第5周时为1000U/L以下，8周时为100U/L以下，11周时为20U/L以下(即LH水平);如HCG高于以上标准，则为非顺利型(Ⅱ型)。对滋养细胞肿瘤接受化疗者而言，并不是仅根据一两次HCG值来决定，而是应重视分析每个病人的HCG动态变化，Goldstein认为接受化疗病人每周应测1次HCG，如HCG滴度在化疗18天内下降1个对数，就不必再进一步化疗，如果HCG下降小于1个对数或虽下降1个对数值，但仍滞留在高值，持续3周以上或再次上升，则需继续化疗。

12.避孕药与预后之关系 有关这一问题至今仍有不同意见。Stone等报道1976～1979年资料认为：①葡萄胎后使用口服避孕药可迟缓HCG的下降;②口服避孕药者，HCG未达正常时，可能增加化疗的机会;③另外恶变率也比未服避孕药组高，所以认为口服避孕药对葡萄胎清宫术后患者来说是不安全的，对其预后不利，故不主张使用。与Stone相反的报道有在葡萄胎HCG下降期间使用口服避孕药是安全的报告。也有认为在治疗期间口服避孕药增加化疗药物的耐药性和增加以后复发的危险，所以在治疗结束6个月内不用避孕药。也有认为含有雌激素成分联合口服避孕药有使HCG下降缓慢的危险，则可用单纯孕激素制剂的避孕药，直到HCG不能测得后再改用联合口服避孕药。

最近Deicas等对葡萄胎后避孕及其避孕方式以及其他预后因素与发生滋养细胞肿瘤之间的相关性进行研究，多次分析表明，避孕方式在葡萄胎预后中是重要因素，未避孕组发生肿瘤是口服避孕药的19.6倍，工具避孕药是口服避孕药的3倍多，未避孕组是工具组的6倍。口服避孕药雌激素剂量高低与肿瘤发生间无显著相关性。其结论为葡萄胎排除后口服避孕药可明显降低滋养细胞肿瘤的发生工具避孕或宫内避孕器与肿瘤发生无显著相关性。口服避孕药的保护作用可能是抑制LH，使其和HCG的交叉反应减少;或抑制促性腺激素，减少滋养细胞组织增生;或由雌孕激素直接发挥药理作用。

13.其他免疫组化或细胞因子测定与预后的关系 近年有关免疫一组化或细胞因子测定与预后关系的研究也逐见报道，如前已提及的金属蛋白酶(MMP)过度表达可作为预测葡萄胎预后、有无恶变的重要指标之一。白介素、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等检测对预后、转归的预测也均有一定意义。

(1)影响临床预后及易造成复发的治疗、诊断、检测、手术、药物、机制和免疫力问题：①疗程不足;②未巩固化疗;③未选用敏感化疗药物;④药物治疗剂量不足;⑤化疗方案组合不合理;⑥HCG高、下降缓慢;⑦广泛转移(尤以肝脑);⑧顽固巨大病灶;⑨错失手术时机;⑩化疗反应剧，未能坚持化疗;?经济因素;?免疫功能低下;?检测手段不先进，造成误诊、漏诊，或误认为已达治愈标准者;?药浓度和药代动力学等因素均可造成患者治疗不及时、诊断不准确、达不到治愈而致疾病进展或成为耐药、复发等而影响患者预后。

(2)耐药妊娠滋养细胞肿瘤的预防：预防高危、耐药病例应诊断及时、准确，治疗应及时，初治及初治化疗方案十分重要，也应药量足够，使自然耐药细胞和获得性耐药细胞减少，化疗也应足够疗程，随访时注意个体化，化疗中采用辅助治疗，减少反应和毒性反应，保证按时治疗。

化疗时选用有效药物，放线菌素D(更生霉素)及氨甲蝶呤一致公认是治疗妊娠滋养细胞肿瘤的最有效药物，VP16213、DDP、Taxol、Ifosfamide也是有效的细胞毒药物;参考评分系统，低危者可单一药物化疗，中危者采用联合化疗，高危者采用强有力化疗。

(3)减少复发，改善预后：临床治疗后常遇复发病例、其与上述所提及的影响预后的14个因素有关，复发后使生存机会减少，也给治疗增加困难，其预后更差。为减少复发，改善预后，在临床上与预后评分有关，与治疗后肿瘤抑制时间有关，放射检测、超声等影像学检测均不能作为化疗后抑制状态的可靠手段，β-HCG也并不能代表疾病完全抑制，当β-HCG(-)时，体内还有104～105的肿瘤细胞，相当于0.1cm直径肿瘤，所以β-HCG(-)仍要巩固化疗，可根据WHO预后评分，低危、中危病例巩固1～2个疗程，高危病例至少巩固3个疗程，否则一旦复发，则治疗困难，预后也差。

预防GTT发生耐药复发的关键是诊断和治疗及耐药机制的研究，随访的个体化等。另外，避免和消除产生GTT耐药和复发的临床因素，准确评估GTT化疗后的反应，开发新的更有效的化疗药物及化疗方案，加强巩固治疗，预防高危转移性GTT，对减少耐药和复发性GTT也很重要。

胎盘部位滋养细胞肿瘤大多呈良性临床经过，仅10%～15%预后不良，一般认为有下列高危因素者预后为差：①前妊娠为女胎;②核分裂5个/10HPF，但核分裂不高并不一定预后良好;③出现大片坏死与出血;④出现大量透明细胞;⑤血清β-HCG阴性或低度升高，但β-HCG染色阳性更具有进展性;⑥合并足月妊娠;⑦子宫外转移。